[发明专利]一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法

摘要

本发明涉及药物合成领域，具体涉及一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，包括以下步骤：(1)N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成；(2)乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成：由N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺和4‑氯乙酰乙酸乙酯在一定条件下反应制备得到；(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成：在乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯在一定条件下依次加入2‑氯苯甲醛、醋酸、哌啶、β‑氨基巴豆酸甲酯，反应后加醋酸，再经析晶、过滤、洗涤、干燥得到目标产品，通过本发明的合成方法，其高效、易操作，可制得产量较高、质量优异的邻苯二甲酰基氨氯地平。

主权项

1.一种邻苯二甲酰基氨氯地平的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺的合成向装有分水器的反应瓶中加入200g苯酐、600ml甲苯，升温，滴加100g乙醇胺，回流反应直至反应完全，冷却过滤，80‑90℃下干燥，得N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺；(2)乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的合成a、向反应瓶A中投入2400ml四氢呋喃，搅拌冷却至‑10℃以下，边冷却边低俗搅拌下，依次加入750g N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺、345gNaH；将反应瓶内温度降至‑10℃以下，缓慢滴加732g 4‑氯乙酰乙酸乙酯，滴加时温度控制在0℃以下，1.5～2h内滴加完毕；将温度升至28～32℃，反应5～6h后加入1500ml甲苯，将温度降至5℃以下，得反应溶液的甲苯稀释液；其中，N‑羟乙基邻苯二甲酰亚胺，NaH添加完后到刚滴加4‑氯乙酰乙酸乙酯的时间间隔在30min以内；b、向反应瓶B中加入1700ml甲苯、2800ml水、1178g醋酸，温度降至5℃以下；于1～1.5h内加入上述反应溶液的甲苯稀释液，温度控制在10℃以下；搅拌10min后静置15min，分液，除去水层；甲苯层用质量分数为4％的食盐水洗涤5次，每次2500ml，洗净后的甲苯溶液中加入无水硫酸镁，过滤，将甲苯溶液减压浓缩去除甲苯，去除甲苯量达2700ml以上，使甲苯含量在规定值以下，得乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液；(3)邻苯二甲酰基氨氯地平的合成向乙基‑4‑(2‑邻苯二甲酰亚胺基乙氧基)乙酰乙酸乙酯的甲苯溶液中加入3000ml异丙醇，搅拌下加入564g 2‑氯苯甲醛、17.5g醋酸、24.8g哌啶；20～30℃下，搅拌9～10h，加入589gβ‑氨基巴豆酸甲酯，升温至55～58℃，并于55～58℃下搅拌反应，搅拌7h时取样，TLC板确认反应完结，降温至25℃以下，加入3200ml醋酸；接晶种冷却至0～5℃，同温度下搅拌5h，进行析晶；过滤结晶，用800ml异丙醇洗涤，洗涤分二次进行，每次400ml；减压干燥，得邻苯二甲酰基氨氯地平。