[发明专利]稠环化合物、其药物组合物及应用

摘要

本发明涉及一种如式(I)所示的稠环化合物和/或其药学上可接受的盐，以及含有如式(I)所示化合物的组合物和/或其药学上可接受的盐，制备方法，以及其调节吲哚胺2，3‑双加氧酶(IDO)和/或色氨酸2，3‑双加氧酶(TDO)活性的用途；本发明进一步提供一种用于治疗由IDO和/或TDO介导疾病的方法，包括癌症、病毒感染和其它免疫系统疾病。

主权项

1.一种如式(I)所示的化合物、其立体异构体或药学上可接受的盐；其中，n为1，2或3；t为1或2；U为CR₄；键α为单键；A环为5‑元杂芳环；并且，Z₁和Z₄为N，Z、Z₂和Z₃为C；B环为苯环，吡啶环或嘧啶环；A₁为‑(CR₉R_9a)_m‑；R₉独立地为氢，卤素，C_1‑4烷基或C_1‑4烷氧基；R_9a独立地为氢、氘、卤素或C_1‑4烷基；A₂为‑C(＝R₇)(CR₅R_5a)_m‑或‑(CR₅R_5a)_m‑；R₅和R_5a各自独立地选自氢，‑OR₆，‑OP(O)(O‑R₆)₂或‑OC(O)R₆；R₁为氢，卤素，羟基，C_1‑3烷基，C_1‑3烷氧基，C_1‑3烷硫基，卤代C_1‑3烷基，卤代C_1‑3烷氧基，氨基，‑SH或‑CN；R₂为氢，卤素，羟基，C_1‑3烷基，C_1‑3烷氧基，C_1‑3烷硫基，卤代C_1‑3烷基，氨基或‑SH；R₃为取代或未取代的金刚烷基或取代或未取代的2‑氮杂金刚烷基；其中，取代的金刚烷基或取代的2‑氮杂金刚烷基可被一个或多个R₁₀基团取代；R₄为氢，氟，羟基，C_1‑4烷基或C_1‑4烷氧基；R₁₀独立地为‑NO₂，‑CN，‑OH，‑NH₂，‑SH，卤素，取代或未取代的C_1‑4烷基，取代或未取代的C_1‑4烷氧基，取代或未取代的C_6‑10芳基，取代或未取代的5‑到6‑元单环杂芳基，取代或未取代的苯并噻唑基，取代或未取代的苯并噁唑基，取代或未取代的苯并呋喃基，取代或未取代的苯并噻吩基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的异喹啉基，取代或未取代的喹唑啉基，取代或未取代的C_3‑8环烷基，取代或未取代的5‑到8‑元杂环烷基，取代或未取代的C_2‑6炔基，取代或未取代的C_2‑6烯基，‑L‑R₈，‑O‑L‑R₈，‑N(R₈)‑L‑R_8b，‑L‑OR_8b，‑L‑OC(O)R_8b，‑L‑OC(O)NR₈R_8b，‑L‑OP(O)(O‑R₈)₂，‑L‑S(O)₂NR₈R_8b，‑L‑S(O)_0‑2R_8b，‑L‑S(O)₂N(R₈)C(O)NR₈R_8b，‑L‑C(O)OR_8b，‑L‑C(O)R_8b，‑L‑C(＝R₇)NR₈R_8b，‑L‑NR₈R_8b，‑L‑N(R₈)C(O)OR_8b，‑L‑N(R₈)C(＝R₇)R_8b，‑L‑N(R₈)C(＝R₇)NR₈R_8b，‑L‑N(R₈)S(O)_1‑2R_8b或‑L‑N(R₈)S(O)_1‑2NR₈R_8b；其中，取代的C_1‑4烷基，取代的C_1‑4烷氧基，取代的C_3‑8环烷基，取代的5‑到8‑元杂环烷基，取代的C_6‑10芳基，取代的5‑到6‑元单环杂芳基，取代的苯并噻唑基，取代的苯并噁唑基，取代的苯并呋喃基，取代的苯并噻吩基，取代的喹啉基，取代的异喹啉基，取代的喹唑啉基，取代的C_2‑6炔基，取代的C_2‑6烯基被1到3个R₁₃基团取代在任意位置；R₁₃为F，Cl，Br，‑OH，‑SH，‑CN，‑NO₂，‑NH₂，C_1‑4烷硫基，‑OC(O)R₆，‑OC(O)OR₆，‑OC(O)NR₆R_6a，‑C(O)OR₆，‑C(O)R₆，‑C(O)NR₆R_6a，‑NR₆R_6a，‑NR₆C(O)R_6a，‑NR₆C(O)OR_6a，‑NR₆C(O)NR₆R_6a，‑(CH₂)_rNR₆R_6a，‑NR₆S(O)₂R_6a，‑NR₆S(O)₂NR₆R_6a，‑S(O)_0‑2R₆，‑S(O)₂NR₆R_6a，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，苯基，C_3‑8环烷基，5‑到8‑元杂环烷基或5‑到6‑元杂芳基；L为连接键或L₁；L₁为‑(CR₈R_8a)_r‑；R₈独立地为氢，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，C_3‑8环烷基，5‑到8‑元杂环烷基，C_6‑10芳基或5‑到6‑元单环杂芳基；R_8a选自氢，卤素，羟基，氨基，C_1‑4烷基，C_1‑4烷氧基，C_3‑8环烷基，5‑到8‑元杂环烷基，C_6‑10芳基，5‑到6‑元单环杂芳基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4烷基，5‑到8‑元杂环烷基‑C_1‑4烷基，C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基或5‑到6‑元杂芳基‑C_1‑4烷基；R_8b选自氢，取代或未取代的C_1‑4烷基，取代或未取代的C_1‑4烷氧基，取代或未取代的C_3‑8环烷基，取代或未取代的5‑到8‑元杂环烷基，取代或未取代的C_6‑10芳基，取代或未取代的5‑到6‑元单环杂芳基，取代或未取代的苯并噻唑基，取代或未取代的苯并噁唑基，取代或未取代的苯并呋喃基，取代或未取代的苯并噻吩基，取代或未取代的喹啉基，取代或未取代的异喹啉基，取代或未取代的喹唑啉基，取代或未取代的C_3‑8环烷基‑C_1‑4烷基，取代或未取代的5‑到8‑元杂环烷基‑C_1‑4烷基，取代或未取代的C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基，取代或未取代的5‑到6‑元杂芳基‑C_1‑4烷基，‑L₁‑R₈，‑L₁‑OR₈，‑L₁‑N(R₈)₂，‑L₁‑C(O)OR₈，‑L₁‑OC(O)R₈，‑L₁‑C(O)N(R₈)₂，‑L₁‑N(R₈)C(O)R₈，‑L₁‑N(R₈)C(O)N(R₈)₂，‑L₁‑S(O)_0‑2R₈，‑L₁‑N(R₈)S(O)₂N(R₈)₂，‑L₁‑S(O)₂N(R₈)₂，‑L₁‑N(R₈)S(O)₂R₈或‑L₁‑OP(O)(O‑R₈)₂；所述R_8b中取代的C_1‑4烷基，取代或未取代的C_1‑4烷氧基，取代的C_3‑8环烷基，取代的5‑到8‑元杂环烷基，取代的C_6‑10芳基，取代的5‑到6‑元单环杂芳基，取代的苯并噻唑基，取代的苯并噁唑基，取代的苯并呋喃基，取代的苯并噻吩基，取代的喹啉基，取代的异喹啉基，取代的喹唑啉基，取代的C_3‑8环烷基‑C_1‑4烷基，取代的5‑到8‑元杂环烷基‑C_1‑4烷基，取代的C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基或取代的5‑到6‑元杂芳基‑C_1‑4烷基被1到3个R₁₄基团独立取代在任意位置，所述R₁₄基团选自F，Cl，Br，‑OH，‑SH，‑CN，‑NO₂，‑NH₂，C_1‑4烷硫基，‑OC(O)R₆，‑OC(O)OR₆，‑OC(O)NR₆R_6a，‑C(O)OR₆，‑C(O)R₆，‑C(O)NR₆R_6a，‑NR₆R_6a，‑NR₆C(O)R_6a，‑NR₆C(O)OR_6a，‑NR₆C(O)NR₆R_6a，‑(CH₂)_rNR₆R_6a，‑NR₆S(O)₂R_6a、‑NR₆S(O)₂NR₆R_6a，‑S(O)_0‑2R₆，‑S(O)₂NR₆R_6a，取代或未取代的C_1‑4烷基，取代或未取代的C_1‑4烷氧基，C_2‑6炔基，C_2‑6烯基，苯基，C_3‑8环烷基，5‑到8‑元杂环烷基，或5‑到6‑元杂芳基；其中，R₁₄中取代的C_1‑4烷基，取代的C_1‑4烷氧基被1到3个取代基独立取代，所述取代基选自C_1‑3烷基，卤素，羟基和氨基；独立地为＝O，＝S，＝N(R₆)或＝N(OR₆)；R₆和R_6a各自独立地为氢，C_1‑4烷基，卤代C_1‑4烷基，C_3‑8环烷基，5‑到8‑元杂环烷基，C_6‑10芳基，5‑到6‑元杂芳基，5‑到8‑元杂环烷基‑C_1‑4烷基，C_3‑8环烷基‑C_1‑4烷基，C_6‑10芳基‑C_1‑4烷基或5‑到6‑元杂芳基‑C_1‑4烷基；r为1到8的整数；和m为0，1，2，或3；R₁₀，R₈，R_8a或R_8b中，所述5‑到6‑元单环杂芳环中杂原子个数为1、2或3，所述杂原子为氮，氧或硫；R₁₃，R₁₄，R_6a或R₆中，所述5‑到6‑元杂芳环中杂原子个数为1、2或3，所述杂原子为氮，氧或硫；R₁₀，R₈，R_8a，R_8b，R₁₃，R₁₄，R_6a或R₆中，所述5‑到8‑元杂环烷基中杂原子个数为1、2、3或4，所述杂原子为氮，氧或硫。