[发明专利]用于治疗癌症的嘧啶衍生物

摘要

式I或II的化合物(其中R1、X1和X2具有权利要求1中所示的含义)是MTH1抑制剂，并且可以尤其用于治疗癌症。

主权项

式I或式II的化合物或其药学上可接受的盐、立体异构体、互变异构体或溶剂化物，其用于治疗癌症，其中R1代表任选地被一个或多个取代基E1取代的ALK1，任选地被一个或多个取代基E3取代的ALK2，或任选地被一个或多个取代基E4取代的ALK3；E1、E3、E4各自独立地选自卤素、羟基、氧代 (=O)、硝基、 ‑CN、‑C(O)RE1、‑C(O)ORE2、‑C(O)NRE3RE4、‑ORE5、‑OC(O)RE6、‑NRE7C(O)RE8、‑NRE9C(O)ORE10、‑NRE11C(O)NRE12RE13、 ‑NRE16S(O)2RE17、‑OS(O)2RE18、‑S(O)xRE19和‑S(O)2NRE20RE21以及任选地被一个或多个取代基E11取代的芳基；E11独立地选自任选地被一个或多个取代基E21取代的ALK1、卤素、羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、‑C(O)RE1、‑C(O)ORE2、‑C(O)NRE3RE4、‑ORE5、‑OC(O)RE6、‑NRE7C(O)RE8、‑NRE9C(O)ORE10、‑NRE11C(O)NRE12RE13、‑NRE16S(O)2RE17、‑OS(O)2RE18、‑S(O)xRE19和‑S(O)2NRE20RE21；E21独立地选自卤素、羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、‑C(O)RE1、‑C(O)ORE2、‑C(O)NRE3RE4、‑ORE5、‑OC(O)RE6、‑NRE7C(O)RE8、‑NRE9C(O)ORE10、‑NRE11C(O)NRE12RE13、‑NRE16S(O)2RE17、‑OS(O)2RE18、‑S(O)xRE19和‑S(O)2NRE20RE21；RE1、RE2、RE3、RE4、RE5、RE6、RE7、RE8、RE9、RE10、RE11、RE12、RE13、RE16、RE17、RE18、RE19、RE20和RE21各自独立地选自H、ALK1、ALK2、ALK3和芳基，其各自可以任选地被一个或多个卤素、羟基、氧代 (=O)、硝基、 ‑CN和C1‑C12烷氧基取代；其中RE19也可以选自F，X1和X2与它们所连接的N一起形成杂环，其选自：(1)其中R41、R42、R43、R44、R45和R46独立地选自H、羟基、硝基、‑CN、卤素、任选地被一个或多个取代基M41取代的ALK1、任选地被一个或多个取代基M42取代的芳基、任选地被一个或多个取代基M43取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基M44取代的ALK2、任选地被一个或多个取代基M45取代的ALK3、‑C(O)R401、‑C(O)OR402、‑C(O)NR403R404、‑OR405、‑OC(O)R406、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417、‑OS(O)2R418、‑S(O)xR419和‑S(O)2NR420R421，或R41与R42、R43与R44或R45与R46一起形成=O或=S，或R43和R44、R41和R42或R45和R46的组合与它们所连接的C原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M46取代，或R41与R43或R43与R45的组合与它们所连接的C原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M47取代，R401、R402、R403、R404、R405、R406、R407、R408、R409、R410、R411、R412、R413、R416、R417、R418、R419、R420、R421各自独立地选自H、任选地被一个或多个取代基M48取代的ALK1、任选地被一个或多个取代基M49取代的芳基，其中‑S(O)2R419中的R419也可以是F或乙烯基，其中R401、 R405 、R408也可以各自独立地是乙烯基，M41、M44、M45和M48各自独立地选自卤素、‑CN、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R401、‑C(O)OR402、‑C(O)NR403R404、‑OR405、‑OC(O)R406、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417、‑OS(O)2R418、‑S(O)xR419、‑S(O)2NR420R421和任选地被一个或多个取代基M49a取代的芳基，M42独立地选自卤素、硝基、羟基、‑C(O)R401、‑C(O)OR402、‑OR405、‑OC(O)R406、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417、‑OS(O)2R418、‑S(O)xR419、‑S(O)2NR420R421、任选地被一个或多个取代基M48a取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M49a取代的芳基；M43、M49各自独立地选自卤素、硝基、羟基、‑C(O)R401、‑C(O)OR402、‑C(O)NR403R404、‑OR405、‑OC(O)R406、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417、‑OS(O)2R418、‑S(O)xR419、‑S(O)2NR420 R421和任选地被一个或多个取代基M48a取代的ALK1；M46和M47各自独立地选自卤素、‑CN、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R401、‑C(O)OR402、‑C(O)NR403R404、‑OR405、‑OC(O)R406、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417、‑OS(O)2R418、‑S(O)xR419、‑S(O)2NR420R421、任选地被一个或多个取代基M48a取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M49a取代的芳基；M48a独立地选自卤素、‑CN、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R401、‑C(O)OR402、‑C(O)NR403R404、‑OR405、‑OC(O)R406、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417、‑OS(O)2R418、‑S(O)xR419和‑S(O)2NR420 R421；M49a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R401、‑C(O)OR402、‑OR405、‑OC(O)R406、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417、‑OS(O)2R418、‑S(O)xR419、‑S(O)2NR420 R421和任选地被一个或多个卤素、‑CN、硝基、羟基或C1‑12 烷氧基取代的ALK1；条件是除了上述式1中描绘的N‑原子之外，任何N‑原子，如果存在的话，以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、‑CN、‑C(O)NR403R404、‑NR407C(O)R408、‑NR409C(O)OR410、‑NR411C(O)NR412R413、‑NR416S(O)2R417和‑S(O)2NR420R421；(2)其中Q选自O、S和CR57R58，其中R51、R52、R53、R54、R55、R56、R57和R58独立地选自H、羟基、硝基、‑CN、卤素、任选地被一个或多个取代基M51取代的ALK1、任选地被一个或多个取代基M52取代的芳基、任选地被一个或多个取代基M53取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基M54取代的ALK2、任选地被一个或多个取代基M55取代的ALK3、‑C(O)R501、‑C(O)OR502、‑C(O)NR503R504、‑OR505、‑OC(O)R506、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517、‑OS(O)2R518、‑S(O)xR519和‑S(O)2NR520R521，或R51与R52、R53与R54、R55与R56或R57与R58一起形成=O或=S，或R51和R52、R53和R54、R55和R56或R57和R58的组合与它们所连接的C原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M56取代，或R51与R57、R53与R57或R53与R55的组合与它们所连接的C原子一起形成3、4、5、6、7、8、9或10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M57取代，R501、R502、R503、R504、R505、R506、R507、R508、R509、R510、R511、R512、R513、R516、R517、R518、R519、R520和R521各自独立地选自H、任选地被一个或多个取代基M58a取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M59取代的芳基；其中‑S(O)2R419中的R519也可以是F或乙烯基，其中R501、 R505和R508也可以各自独立地是乙烯基，M51、M54、M55和M58a各自独立地选自卤素、‑CN、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R501、‑C(O)OR502、‑C(O)NR503R504、‑OR505、‑OC(O)R506、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517、‑OS(O)2R518、‑S(O)xR519、‑S(O)2NR520R521和任选地被一个或多个取代基M59a取代的芳基，M52独立地选自卤素、硝基、羟基、‑C(O)R501、‑C(O)OR502、‑OR505、‑OC(O)R506、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517、‑OS(O)2R518、‑S(O)xR519、‑S(O)2NR520 R521、任选地被一个或多个取代基M58b取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M59a取代的芳基；M53和M59各自独立地选自卤素、硝基、羟基、‑C(O)R501、‑C(O)OR502、‑C(O)NR503R504、‑OR505、‑OC(O)R506、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517、‑OS(O)2R518、‑S(O)xR519、‑S(O)2NR520 R521和任选地被一个或多个取代基M58b取代的ALK1；M56和M57各自独立地选自卤素、‑CN、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R501、‑C(O)OR502、‑C(O)NR503R504、‑OR505、‑OC(O)R506、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517、‑OS(O)2R518、‑S(O)xR519、‑S(O)2NR520R521、任选地被一个或多个取代基M58b取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M59a取代的芳基；M58b独立地选自卤素、‑CN、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R501、‑C(O)OR502、‑C(O)NR503R504、‑OR505、‑OC(O)R506、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517、‑OS(O)2R518、‑S(O)xR519和‑S(O)2NR520R521；M59a独立地选自卤素、硝基、羟基、氧代 (=O)、‑C(O)R501、‑C(O)OR502、‑OR505、‑OC(O)R506、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517、‑OS(O)2R518、‑S(O)xR519、‑S(O)2NR520R521和任选地被一个或多个卤素、‑CN、硝基、羟基或C1‑12烷氧基取代的ALK1；条件是除了上述式2中描绘的N‑原子之外，任何N‑原子，如果存在的话，以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、‑CN、‑C(O)NR503R504、‑NR507C(O)R508、‑NR509C(O)OR510、‑NR511C(O)NR512R513、‑NR516S(O)2R517和‑S(O)2NR520R521；(3)其中U选自CR77R78、O和S；T选自CR80R81、O和S，条件是U和T中仅一个可以选自O和S；且R71、R72、R73、R74、R75、R76、R77、R78、R80和R81独立地选自H、羟基、硝基、‑CN、卤素、任选地被一个或多个取代基M71取代的ALK1、任选地被一个或多个取代基M72取代的芳基、任选地被一个或多个取代基M73取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基M74取代的ALK2、任选地被一个或多个取代基M75取代的ALK3、‑C(O)R701、‑C(O)OR702、‑C(O)NR703R704、‑OR705、‑OC(O)R706、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717、‑OS(O)2R718、‑S(O)xR719和‑S(O)2NR720R721，或R71和R72、R73和R74、R75和R76、R77和R78或R80和R81的组合一起形成=O或=S，或R71和R72、R73和R74、R75和R76、R77和R78或R80和R81的组合与它们所连接的C原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M76取代，或R72和R74、R74和R80、R80和R78或R78和R76的组合与它们所连接的C原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M77取代，R701、R702、R703、R704、R705、R706、R707、R708、R709、R710、R711、R712、R713、R716、R717、R718、R719、R720和R721独立地选自H、任选地被一个或多个取代基M78a取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M79取代的芳基；其中‑S(O)2R719中的R719也可以是F或乙烯基，其中R701、R705和R708也可以各自独立地是乙烯基，M71、M74、M75和M78a各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、卤素、‑C(O)R701、‑C(O)OR702、‑C(O)NR703R704、‑OR705、‑OC(O)R706、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717、‑OS(O)2R718、‑S(O)xR719、‑S(O)2NR720R721和任选地被一个或多个取代基M79a取代的芳基；M72各自独立地选自羟基、硝基、卤素、‑C(O)R701、‑C(O)OR702、‑OR705、‑OC(O)R706、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717、‑OS(O)2R718、‑S(O)xR719、‑S(O)2NR720R721、任选地被一个或多个取代基M78b取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M79a取代的芳基；M73和M79 各自独立地选自羟基、硝基、卤素、‑C(O)R701、‑C(O)OR702、‑C(O)NR703R704、‑OR705、‑OC(O)R706、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717、‑OS(O)2R718、‑S(O)xR719、‑S(O)2NR720R721和任选地被一个或多个取代基M78b取代的ALK1；M76和M77各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、卤素、‑C(O)R701、‑C(O)OR702、‑C(O)NR703R704、‑OR705、‑OC(O)R706、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717、‑OS(O)2R718、‑S(O)xR719、‑S(O)2NR720R721、任选地被一个或多个取代基M78b取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M79a取代的芳基；M78b各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、卤素、‑C(O)R701、‑C(O)OR702、‑C(O)NR703R704、‑OR705、‑OC(O)R706、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717、‑OS(O)2R718、‑S(O)xR719和‑S(O)2NR720R721；M79a各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、卤素、‑C(O)R701、‑C(O)OR702、‑OR705、‑OC(O)R706、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717、‑OS(O)2R718、‑S(O)xR719、‑S(O)2NR720R721和任选地被一个或多个卤素、‑CN、硝基、羟基或C1‑12 烷氧基取代的ALK1；条件是除了上述式3中描绘的N‑原子之外，任何N‑原子，如果存在的话，以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、‑CN、‑C(O)NR703R704、‑NR707C(O)R708、‑NR709C(O)OR710、‑NR711C(O)NR712R713、‑NR716S(O)2R717和‑S(O)2NR720R721和(4)其中R91、R92、R93、R94、R95、R96、R97、R98、R99、R100、R101和R102独立地选自H、羟基、硝基、‑CN、卤素、任选地被一个或多个取代基M91取代的ALK1、任选地被一个或多个取代基M92取代的芳基、任选地被一个或多个取代基M93取代的杂环基、任选地被一个或多个取代基M94取代的ALK2、任选地被一个或多个取代基M95取代的ALK3、‑C(O)R901、‑C(O)OR902、‑C(O)NR903R904、‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917、‑OS(O)2R918、‑S(O)xR919和‑S(O)2NR920R921；或R91和R92、R93和R94、R95和R96、R97和R98、R99和R100或R101和R102的组合一起形成=O或=S，或R101和R97一起形成氧桥成员(–O‑)，或R91和R92、R93和R94、R95和R96、R97和R98或R99和R100的组合与它们所连接的C原子一起形成4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M96取代，或R91和R101、R93和R101、R93和R95、R95和R97、R97和R99的组合与它们所连接的C原子一起形成3或4至10元碳环或杂环体系，所述环体系任选地被一个或多个取代基M97取代，R901、R902、R903、R904、R905、R906、R907、R908、R909、R910、R911、R912、R913、R916、R917、R918、R919、R920和R921各自独立地选自H、任选地被一个或多个取代基M98a取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M99取代的芳基；其中‑S(O)2R919中的R919也可以是F或乙烯基，其中R901、R905和R908也可以各自独立地是乙烯基，M91、M94、M95和M98a各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、卤素、‑C(O)R901、‑C(O)OR902、‑C(O)NR903R904、‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917、‑OS(O)2R918、‑S(O)xR919、‑S(O)2NR920R921和任选地被一个或多个取代基M99a取代的芳基；M92各自独立地选自羟基、硝基、卤素、‑C(O)R901、‑C(O)OR902、 ‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917、‑OS(O)2R918、‑S(O)xR919、‑S(O)2NR920R921和任选地被一个或多个取代基M98b取代的ALK1；M93和M99各自独立地选自羟基、硝基、卤素、‑C(O)R901、‑C(O)OR902、‑C(O)NR903R904、‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917、‑OS(O)2R918、‑S(O)xR919、‑S(O)2NR920R921和任选地被一个或多个取代基M98b取代的ALK1；M96和M97各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、卤素、‑C(O)R901、‑C(O)OR902、‑C(O)NR903R904、‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917、‑OS(O)2R918、‑S(O)xR919、‑S(O)2NR920R921、任选地被一个或多个取代基M98b取代的ALK1和任选地被一个或多个取代基M99a取代的芳基；M98b各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、‑CN、卤素、‑C(O)R901、‑C(O)OR902、‑C(O)NR903R904、‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917、‑OS(O)2R918、‑S(O)xR919和‑S(O)2NR920R921，M99a各自独立地选自羟基、氧代 (=O)、硝基、卤素、‑C(O)R901、‑C(O)OR902、‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917、‑OS(O)2R918、‑S(O)xR919、‑S(O)2NR920R921和任选地被一个或多个卤素、‑CN、硝基、羟基或C1‑12 烷氧基取代的ALK1，条件是除了上述式4中描绘的N‑原子之外，任何N‑原子，如果存在的话，以选自以下的取代基的形式被包含：硝基、‑CN、‑C(O)NR903R904、‑OR905、‑OC(O)R906、‑NR907C(O)R908、‑NR909C(O)OR910、‑NR911C(O)NR912R913、‑NR916S(O)2R917和‑S(O)2NR920 R921；且其中ALK1表示具有1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的支链或非支链烷基，具有3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基，或总共具有4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的烷基，ALK2表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子且具有一个或多个双键的烯属基团，且包括具有一个或多个双键的无环支链和非支链C2‑ C12碳链，具有5、6、7、8、9或10个碳原子和一个或多个双键且具有或不具有侧链的碳环，总共具有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的无环支链和非支链碳链和总共具有6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烯基取代的烷基基团，ALK3表示具有2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的支链或非支链炔基或总共具有5、6、7、8、9、10、11或12个碳原子的环烷基取代的炔基，且x 是0、1或2。