[发明专利]作为免疫调节剂的1,2,4-噁二唑和噻二唑化合物

摘要

本发明涉及式(I)的1,2,4‑噁二唑化合物，以及其通过抑制由PD‑1、PD‑L1或PD‑L2诱导的免疫抑制性信号来抑制程序性细胞死亡(PD1)信号传导途径和/或用于治疗病症的用途。

主权项

一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐或立体异构体；其中，‑‑‑‑‑是任选的双键；X是O或S；R1和R2独立地是氨基酸的侧链或氢、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基或环烷基；其中(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基和环烷基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、酰基氨基、羧酸、羧酸根、羧酸酯、硫代羧酸根、硫代酸、‑CONR7R8、羟基、环烷基、(环烷基)烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、(杂环基)烷基、杂芳基、(杂芳基)烷基、胍基、‑SH和‑S(烷基)；任选地其中环烷基、芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个取代基如羟基、烷氧基、卤代、氨基、硝基、氰基或烷基进一步取代，并且任选地其中所述(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基或(C2‑C6)炔基的两个或三个碳原子形成3‑7元碳环或杂环(如环丁基或环氧乙烷环)的一部分；R3是氢、‑CO‑[Aaa1]m、[Aaa1]m、[Aaa1]m‑CO‑[Aaa1]m、‑S(O)p‑[Aaa1]m、‑CONR7R8、‑CORc、‑SO2Rc、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基或(C2‑C6)炔基；其中(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基和(C2‑C6)炔基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氨基、烷基氨基、酰基氨基、‑COO‑烷基、羧酸、羧酸根、硫代羧酸根、硫代酸、‑CONR7R8、羟基、芳基、芳基烷基、环烷基、杂环基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基、(杂芳基)烷基、胍基、‑SH和‑S(烷基)；任选地其中环烷基、芳基、杂环基和杂芳基被一个或多个取代基如羟基、烷氧基、卤代、氨基、硝基、氰基或烷基进一步取代，任选地其中所述(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基或(C2‑C6)炔基的两个或三个碳原子形成3‑7元碳环或杂环(例如环丁基或环氧乙烷环)的一部分；R4和R5独立地是氢或不存在；R6是氢、烷基、烯基、炔基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、(环烷基)烷基、氨基、氨基烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、酰基、[Aaa2]n、‑CO‑[Aaa2]n、[Aaa2]n‑CO‑[Aaa2]n或‑S(O)p‑[Aaa2]n；R7和R8独立地是氢、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、芳基或杂环基；其中(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基和(C2‑C6)炔基、芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、环烷基、杂环基、杂芳基、芳基、胍基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基和(杂芳基)烷基；任选地其中所述(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基或(C2‑C6)炔基的两个或三个碳原子形成3‑7元碳环或杂环(如环丁基或环氧乙烷环)的一部分；或者R7和R8与它们所连接的氮一起形成任选取代的3‑7元环，所述3‑7元环含有0‑2个独立地选自以任何稳定组合形式的N、O和S的另外杂原子；其中所述任选的取代基在每次出现时选自羟基、‑COOH、‑COO‑烷基、酰胺、卤代、氨基、硝基和氰基；[Aaa1]和[Aaa2]对于每次出现独立地表示氨基酸残基；其中氨基酸残基的C‑末端羧基是游离C‑末端羧基(‑COOH)或修饰的C‑末端羧基，并且氨基酸残基的N‑末端氨基是游离N‑末端(‑NH2)或修饰的N‑末端氨基；Ra是氢或烷基、烯基、炔基、酰基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、(环烷基)烷基、氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；Rb是氢或烷基、烯基、炔基、酰基、芳烷基、芳基、杂芳烷基、杂芳基、环烷基、(环烷基)烷基、氨基烷基、羟基烷基或烷氧基烷基；或Rb和R2与它们所连接的原子一起可形成任选地被一个或多个独立地选自羟基、卤代、氨基、氰基和烷基的基团取代的吡咯烷或哌啶；Rc是(C1‑C6)烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基；其中所述(C1‑C6)烷基、环烷基、芳基、杂环基或杂芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羧酸、羟基、烷基、烷氧基、氨基、烷基氨基、酰基氨基、羧酸酯、环烷基、杂环基、杂芳基、(环烷基)烷基、(杂环基)烷基或(杂芳基)烷基；m和n独立地是选自1至3的整数；p是选自1至2的整数；条件是R1不是Ser或Thr的侧链，当R2是Asp、Asn、Glu或Gln的侧链时，R3是氢、‑CO‑Ser或‑CO‑Thr，R6是氢、烷基或酰基，并且Ra和Rb是氢。