[发明专利]吡咯并嘧啶激酶抑制剂的药用盐、物理形态和组合物及其制备方法

摘要

本发明提供制备某些吡咯并嘧啶衍生物的方法，该衍生物适用于治疗增殖病症及与激酶(诸如(但不限于)EGFR(包括HER)、Alk、PDGFR、BLK、BMX/ETK、BTK、FLT3(D835Y)、ITK、JAK1、JAK2、JAK3、TEC及TXK)及/或对应路径的调节异常相关之其他疾病；系关于该等化合物之盐、多晶型物及非晶型式、用于制备该化合物的中间物、及包含制备此组合物的化合物的医药组合物。

主权项

一种医药组合物，其包含：(a)式(I)化合物：其中X1为O、NH或S；R1及R2各自独立地为氢、卤基、C1‑6烷基或C1‑6卤烷基；R3为卤基、羟基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、氰基或硝基；n为0、1、2、3或4；R4为氢、C1‑6烷基、C3‑7环烷基或‑NR22R23；其中，所述烷基及环烷基未经取代或经羟基或胺基取代；以及R22及R23各自独立地为氢或C1‑6烷基；或R22及R23与其所连接的氮一起形成3员至10员杂环烷基环；R5为氢或C1‑6烷基；R6及R7各自独立地为氢、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C2‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、羟基、氰基或硝基；R8为氢、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、羟基、氰基或硝基；R11及R12各自独立地为氢或C1‑6烷基；Q为CR9或N；其中，R9为氢、卤基、C1‑6烷基、C1‑6卤烷基、C1‑6烷氧基、C1‑6卤烷氧基、羟基、氰基或硝基；‑NR18R19为：(a)其中，R10系选自氢及C1‑6烷基；R15为未经取代的甲基，或为未经取代或经羟基、甲氧基或卤基取代的C2‑4烷基；以及m为1或2；或(b)R19及R9与其所连接之原子一起形成视情况经C1‑6烷基取代的5员或6员杂芳基环，其中该烷基未经取代或经胺基、羟基、卤基或N键结杂环烷基取代；且R18为氢或C1‑6烷基，其中该烷基未经取代或经胺基取代，或不存在R18以满足杂芳基环的化合价；或化合物1：或所述式(I)化合物或化合物1的医药学上可接受的盐；以及(b)吸附剂，其减少或消除该化合物或其医药学上可接受之盐之二聚体的形成。