[发明专利]位点特异性抗体‑药物缀合物

摘要

本发明公开了位点特异性抗体‑药物缀合物，特别是包含吡咯并苯并二氮杂(PBD)的缀合物，该吡咯并苯并二氮杂具有接头形式的不稳定性保护基团。缀合的位点以及对抗体部分的修饰使得ADC的安全性和效力得到改善。

主权项

式L‑(DL)p的缀合物，其中DL为式I或II：其中：L为抗体，其包含：含有氨基酸序列SEQ ID NO.110或其片段的重链，其中SEQ ID NO:110中109位和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列SEQ ID NO.120或其片段的重链，其中SEQ ID NO:120中103、106和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列SEQ ID NO.120或其片段的重链，其中SEQ ID NO:120中14、106和112位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；含有氨基酸序列SEQ ID NO.130或其片段的重链，其中SEQ ID NO:130中111、114、120、126、129、135、141、144、150、156和159位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；或含有氨基酸序列SEQ ID NO.140或其片段的重链，其中SEQ ID NO:140中106和109位的半胱氨酸如果存在，其各自被非半胱氨酸的氨基酸取代；当C2’与C3’之间存在双键时，R12选自：(ia)C5‑10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素,硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1‑7烷基、C3‑7杂环基和双‑氧基‑C1‑3亚烷基；(ib)C1‑5饱和脂族烷基；(ic)C3‑6饱和环烷基；(id)其中R21、R22和R23各自独立地选自H、C1‑3饱和烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基和环丙基，其中R12基团中碳原子的总数不超过5；(ie)其中R25a和R25b中的一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R24选自：H；C1‑3饱和烷基；C2‑3烯基；C2‑3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当C2’和C3’之间存在单键时，R12为其中R26a和R26b各自独立地选自H、F、C1‑4饱和烷基、C2‑3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：C1‑4烷基酰胺基和C1‑4烷基酯；或者，当R26a和R26b中一者为H时，另一者选自腈和C1‑4烷基酯；R6和R9各自独立地选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NRR’、硝基、Me3Sn和卤素；其中R和R’各自独立地选自任选取代的C1‑12烷基、C3‑20杂环基和C5‑20芳基；R7选自H、R、OH、OR、SH、SR、NH2、NHR、NHRR’、硝基、Me3Sn和卤素；R″为C3‑12亚烷基，其中链中可含有一个或多个杂原子如O、S、NRN2(其中RN2为H或C1‑4烷基)，和/或芳香环，如苯或吡啶；Y和Y’选自O、S或NH；R6’、R7’、R9’分别选自与R6、R7和R9相同的基团；[式I]RL1’是用于连接至抗体(Ab)的接头；R11a选自OH、ORA，其中RA为C1‑4烷基和SOzM，其中z为2或3，且M为单价的药学上可接受的阳离子；R20和R21或者一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R20选自H和RC，其中RC为封端基团；R21选自OH、ORA和SOzM；当C2和C3之间存在双键时，R2选自：(ia)C5‑10芳基，其任选被一个或多个选自以下的取代基所取代：卤素、硝基、氰基、醚、羧基、酯、C1‑7烷基、C3‑7杂环基和双‑氧基‑C1‑3亚烷基；(ib)C1‑5饱和脂族烷基；(ic)C3‑6饱和环烷基；(id)其中R11,R12和R13各自独立地选自H、C1‑3饱和烷基、C2‑3烯基、C2‑3炔基和环丙基，其中R2基团中的碳原子的总数不超过5；(ie)其中R15a和R15b中一者为H且另一者选自：苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；和(if)其中R14选自：H；C1‑3饱和烷基；C2‑3烯基；C2‑3炔基；环丙基；苯基，该苯基任选地被选自卤素、甲基、甲氧基的基团取代；吡啶基；和噻吩基；当在C2和C3之间存在单键时，R2为其中R16a和R16b各自独立地选自H、F、C1‑4饱和烷基、C2‑3烯基，其中烷基和烯基任选地被选自以下的基团取代：C1‑4烷基酰胺基和C1‑4烷基酯；或者，当R16a和R16b中一者为H时，另一者选自腈和C1‑4烷基酯；[式II]R22为式IIIa、式IIIb或式IIIc:(a)其中A为C5‑7芳基，并且(i)Q1为单键，且Q2选自单键和‑Z‑(CH2)n‑，其中Z选自单键、O、S和NH且n为1至3；或者(ii)Q1为‑CH＝CH‑，且Q2为单键；(b)其中：RC1、RC2和RC3各自独立地选自H和未取代的C1‑2烷基；(c)其中Q选自O‑RL2’、S‑RL2’和NRN‑RL2’，且RN选自H、甲基和乙基，X选自：O‑RL2’、S‑RL2’、CO2‑RL2’、CO‑RL2’、NH‑C(＝O)‑RL2’、NHNH‑RL2’、CONHNH‑RL2’、NRNRL2’，其中RN选自H和C1‑4烷基；RL2’是用于连接至抗体(Ab)的接头；R10和R11一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R10为H和R11选自OH、ORA和SOzM；R30和R31一起形成与它们连接的氮和碳原子之间的双键；或者R30为H和R31选自OH、ORA和SOzM；[式I和II]其中药物在链间半胱氨酸残基处与抗体缀合。