[发明专利]用作TNF抑制剂的三环杂环化合物

摘要

本申请公开了式(I)的化合物或其盐，其中：X为N；W为：‑(CR3R3)2‑5‑、‑(CR3R3)x‑Y‑(CR3R3)y‑、‑Y‑(CR3R3)2‑3‑Y‑、‑CR3R3‑Y‑(CR3R3)2‑Y‑、‑Y‑(CR3R3)2‑Y‑CR3R3‑；且Y、R1、R2、R3、R5、R6、R8、x和y在本文中定义。本申请还公开了使用所述化合物作为TNFα调节剂的方法，以及包含所述化合物的药物组合物。这些化合物用于治疗炎性疾病和自身免疫性疾病。

主权项

式(I)的化合物或其盐其中：X为N；W为：(i)‑(CR3R3)2‑5‑；(ii)‑(CR3R3)x‑Y‑(CR3R3)y‑；或(iii)‑Y‑(CR3R3)2‑3‑Y‑、‑CR3R3‑Y‑(CR3R3)2‑Y‑或‑Y‑(CR3R3)2‑Y‑CR3R3‑；每个Y独立地为O、NR4或S(O)p；x为0、1、2、3或4；y为0、1、2、3或4，条件是(x+y)为1、2、3或4；R1为H、R1a、卤代C1‑6烷基、经0至6个R1a取代的C2‑6烯基、经0至4个R1a取代的C2‑6炔基、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3‑14元碳环基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5‑7元杂环基)或‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；R2为H、卤素、‑CN、‑CF3、‑OCF3、‑NO2、经0至6个R1a取代的C1‑6烷基、‑(CRgRg)rORe、‑(CRgRg)rNRcRc、‑(CRgRg)rS(O)pRb、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3‑14元碳环基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5‑7元杂环基)或‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)；每个R3独立地为H、卤素、‑CN、‑OH、‑OCF3、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(CRgRg)rC(O)Rb、‑(CRgRg)rC(O)ORb、‑(CRgRg)rC(O)NRcRc、‑(CRgRg)rORe、‑(CRgRg)rOC(O)Rb、‑(CRgRg)rOC(O)NRcRc、‑(CRgRg)rOC(O)ORd、‑(CRgRg)rNRcRc、‑(CRgRg)rNRbC(O)Rd、‑(CRgRg)rNRbC(O)ORd、‑(CRgRg)rNRbC(O)NRcRc、‑(CRgRg)rNRbS(O)pRd、‑(CRgRg)rS(O)pRb、‑(CRgRg)rS(O)pNRcRc、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3‑14元碳环基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5‑7元杂环基)或‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；或两个R3与它们所连接的碳原子一起形成C＝O、C＝NORb、螺碳环基或螺杂环基；每个R4独立地为H、经0至6个R1a取代的C1‑6烷基、经0至6个R1a取代的C3‑7环烷基、‑C(O)Rb、‑C(O)NRcRc、‑C(O)ORb、‑S(O)2Rb、‑S(O)2NRcRc、‑S(O)2ORb、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3‑14元碳环基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5‑7元杂环基)或‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环杂芳基)；R5为‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的3‑14元碳环基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的芳基)、‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的5‑10元杂环基)或‑(CRgRg)r(经0至3个R1a取代的单环或二环杂芳基)；R6为H、C1‑6烷基或卤代C1‑6烷基；或R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成5至6元螺碳环或螺杂环，其各自经0至6个R5a取代；每个R5a独立地选自H、卤素、‑CN、‑OH、C1‑3烷基、氟C1‑3烷基和C1‑3烷氧基；或连接到螺碳环或螺杂环的相邻碳原子的两个R5a与它们所连接的碳原子一起形成苯并环，所述苯并环经0至4个Rf取代；或连接到螺碳环或螺杂环的同一碳原子的两个R5a形成＝O；R8为H、卤素、‑CN、卤代C1‑6烷基或C1‑3烷氧基；每个R1a独立地为F、Cl、‑CN、经0至6个Ra取代的C1‑6烷基、经0至6个Ra取代的C3‑6环烷基、经0至6个Ra取代的C1‑6烷氧基、卤代C1‑3烷氧基、经0至6个Ra取代的杂环烷基、经0至6个Ra取代的芳基、经0至6个Ra取代的单环或二环杂芳基、‑OCH2(经0至6个Ra取代的芳基)、‑C(O)Rb、‑C(O)ORb、‑C(O)NRcRc、‑OC(O)Rb、‑OC(O)NRcRc、‑OC(O)ORd、‑NRcRc、‑NRbC(O)Rd、‑NRbC(O)ORd、‑NRbS(O)pRd、‑NRbC(O)NRcRc、‑NRbS(O)pNRcRc、‑S(O)pRb、‑S(O)pNRcRc或‑C(O)NRb(CH2)1‑3NRcRc；每个Ra独立地为卤素、‑CN、‑OH、‑NO2、‑NH2、C1‑3烷基、氟C1‑3烷基、C2‑4烯基、C2‑4炔基、C1‑3烷氧基、氟C1‑3烷氧基、‑C(O)OH、‑CH2C(O)OH、‑C(O)(C1‑3烷基)、‑C(O)O(C1‑4烷基)、‑OC(O)(C1‑3烷基)、‑NH(C1‑3烷基)、‑N(C1‑3烷基)2、‑C(O)NH(C1‑3烷基)、‑OC(O)NH(C1‑3烷基)、‑NHC(O)NH(C1‑3烷基)、‑C(＝NH)(NH2)，C3‑7碳环基、芳基、5‑7元杂环基、单环或二环杂芳基、‑O(芳基)、‑O(苄基)、‑O(杂环基)、‑S(C1‑3烷基)、‑S(芳基)、‑S(杂环基)、‑S(O)(芳基)、‑S(O)(杂环基)，S(O)2(芳基)、‑S(O)2(杂环基)、‑NHS(O)2(芳基)、‑NHS(O)2(杂环基)、‑NHS(O)2NH(芳基)、‑NHS(O)2NH(杂环基)、‑NH(芳基)‑NH(杂环基)、‑NHC(O)(芳基)、‑NHC(O)(C1‑3烷基)、‑NHC(O)(杂环基)、‑OC(O)(芳基)、‑OC(O)(杂环基)、‑NHC(O)NH(芳基)、‑NHC(O)NH(杂环基)、‑OC(O)O(C1‑3烷基)、‑OC(O)O(芳基)、‑OC(O)O(杂环基)、‑OC(O)NH(芳基)、‑OC(O)NH(杂环基)、‑NHC(O)O(芳基)、‑NHC(O)O(杂环基)、‑NHC(O)O(C1‑3烷基)、‑C(O)NH(芳基)、‑C(O)NH(杂环基)、‑C(O)O(芳基)、‑C(O)O(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)S(O)2(芳基)、‑N(C1‑3烷基)S(O)2(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)S(O)2NH(芳基)、‑N(C1‑3烷基)S(O)2NH(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)(芳基)、‑N(C1‑3烷基)(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)C(O)(芳基)、‑N(C1‑3烷基)C(O)(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)C(O)NH(芳基)、‑(CH2)0‑3C(O)NH(杂环基)、‑OC(O)N(C1‑3烷基)(芳基)、‑OC(O)N(C1‑3烷基)(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)C(O)O(芳基)、‑N(C1‑3烷基)C(O)O(杂环基)、‑C(O)N(C1‑3烷基)(芳基)、‑C(O)N(C1‑3烷基)(杂环基)、‑NHS(O)2N(C1‑3烷基)(芳基)、‑NHS(O)2N(C1‑3烷基)(杂环基)、‑NHP(O)2N(C1‑3烷基)(芳基)、‑NHC(O)N(C1‑3烷基)(芳基)、‑NHC(O)N(C1‑3烷基)(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)S(O)2N(C1‑3烷基)(芳基)、‑N(C1‑3烷基)S(O)2N(C1‑3烷基)(杂环基)、‑N(C1‑3烷基)C(O)N(C1‑3烷基)(芳基)、‑N(C1‑3烷基)C(O)N(C1‑3烷基)(杂环基)或‑Si(C1‑3烷基)3；每个Rb独立地为H、经0至6个Rf取代的C1‑6烷基、经0至6个Rf取代的C3‑7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环烷基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；每个Rc独立地为H、经0至6个Rf取代的C1‑6烷基、经0至6个Rf取代的C3‑7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环烷基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；或当连接到同一氮时，两个Rc与它们所连接的氮原子一起形成任选经Rg取代的4‑8元杂环；每个Rd独立地为H、经0至6个Rf取代的C1‑6烷基、经0至6个Rf取代的C3‑7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环烷基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；每个Re独立地为H、经0至6个Rf取代的C1‑6烷基、卤代C1‑3烷基、经0至6个Rf取代的C3‑7环烷基、经0至6个Rf取代的杂环烷基、经0至3个Rf取代的芳基或经0至3个Rf取代的单环或二环杂芳基；每个Rf独立地为H、卤素、‑OH、‑CN、经0至6个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑3烷氧基、经0至6个Ra取代的C3‑7环烷基、经0至6个Ra取代的杂环烷基、经0至3个Ra取代的芳基或经0至3个Ra取代的单环或二环杂芳基；每个Rg独立地为H、F、‑OH、‑CN、C1‑3烷基、‑CF3或苯基；每个p独立地为0、1或2；和每个R独立地为0、1、2、3或4。