[发明专利]β‑发夹肽模拟物

摘要

本发明公开通式(I)的β‑发夹肽模拟物及其可药用的盐，在通式(I)中P、T、Q和任选存在的L等元素如说明书和权利要求所定义，所述β‑发夹肽模拟物及其可药用的盐具有革兰氏阴性菌抗菌活性，例如抑制微生物生长或者杀灭微生物，例如肺炎克雷伯氏杆菌和/或鲍氏不动杆菌和/或大肠杆菌和/或绿脓假单胞菌。它们可以用作药物以治疗或预防感染，或者作为消毒剂用于食品、化妆品、药品或其它含有营养素的材料。这些肽模拟物可以通过基于混合的固相和液相合成策略的方法生产。

主权项

通式(I)化合物，其包含由从与下一个元素的氮(N)的羰基(C＝O)连接点的任一方向上连接的单个元素P或T组成的模块A，前提是，如果i＝1，P13和P14或P14和P1可能没有如上所述连接；如果i＝0，P13和P1没有如上所述连接；其中：如果i＝1，P2和P11一起和/或P4和P9一起和/或P13和P14一起可以形成在单个侧链中含有总共1－12个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的交联α‑氨基酸，它们一起通过共价相互作用(链间连接)连接P2和P11和/或P4和P9和/或P13和P14；则P1为在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸或在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸；P2为在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸或在包含至少一种酰胺官能团的单一侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的Lα‑氨基酸；或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸；P3为在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸或在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸；P4为Gly、Sar或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Lα‑氨基酸或者在包含至少一个酰胺官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸；P5为在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Lα‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸；T6为含有任选取代的侧链的天然或非天然存在的Dα‑氨基酸，其形成包含α‑碳和α‑氨基原子的四元、五元或六元杂环或双环体系或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Dα‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Dα‑氨基酸或者在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Dα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Dα‑氨基酸；T7为含有任选取代的侧链的天然或非天然存在的Lα‑氨基酸，其形成包含α‑碳和α‑氨基原子的四元、五元或六元杂环或双环体系或在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Lα‑氨基酸；P8为在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸或在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Lα‑氨基酸；P9为Gly、Sar或在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Lα‑氨基酸或者在包含至少一个酰胺官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸或者在包含至少一个脲官能团、羧酸官能团、酰胺官能团、酯官能团、砜官能团或醚官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸；P10为在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸或在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Lα‑氨基酸；P11为Gly、Sar或在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸或在包含至少一种酰胺官能团的单一侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的Lα‑氨基酸；或在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类Lα‑氨基酸；P12为Gly、Sar、Aib或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类α‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族α‑氨基酸或者在包含至少一个脲官能团、羧酸官能团、酰胺官能团、酯官能团、砜官能团或醚官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸；P13为Gly、Sar、Aib或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类α‑氨基酸或者在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族α‑氨基酸或者在包含至少一个酰胺官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸；P14为Gly、Sar、Aib或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸或者在包含至少一个脲官能团、羧酸官能团、酰胺官能团、酯官能团、砜官能团或醚官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类α‑氨基酸；前提是，‑如果没有形成链间连接，则P13和P14以及P14和P1如上所述连接；‑如果P13和P14一起形成如上文所定义的链间连接，则P13和P14不再如上所述另外连接；其它前提是，‑如果如下文所定义的连接体L通过P2、P5或P12的羰基(C＝O)连接点与模块A连接；则P2、P5或P12为在包含至少一个羧基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸；‑如果如下文所定义的连接体L通过P13的羰基(C＝O)连接点与模块A连接；并且P13和P14以及P14和P1如上所述连接；或者P14和P1没有如上所述连接；则P13为在包含至少一个羧基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸；‑如果如下文所定义的连接体L通过P14的羰基(C＝O)连接点与模块A连接；并且P13和P14以及P14和P1如上所述连接；或者P13和P14没有如上所述连接；则P14为在包含至少一个羧基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸；如果i＝0，并且P2和P11一起和/或P4和P9一起形成在单个侧链中含有总共1－12个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的交联α‑氨基酸，它们一起通过共价相互作用(链间连接)连接P2和P11和/或P4和P9；则P1－P5、T6、T7、P8－P13为如上文所定义的天然或非天然存在的α‑氨基酸；前提是，‑如果如下文所定义的连接体L通过P5或P12的羰基(C＝O)连接点与模块A连接；则P5或P12为在包含至少一个羧基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸；由单一元素Q组成的模块B从与下一个元素的氮(N)的羰基(C＝O)连接点的任一方向上连接，前提是Q7从与Q1的ω‑氮(N)的羰基(C＝O)连接点连接，其中：Q1为在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸；Q2、Q5和Q6独立为在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性Lα‑氨基酸；Q3为在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Dα‑氨基酸；在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族Dα‑氨基酸；Q4为在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族Lα‑氨基酸；Q7为在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类α‑氨基酸或者在包含至少一个酰胺官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸或或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸；且由k＝0－3个单个元素L组成的连接体L从与下一个元素的氮(N)的羰基(C＝O)连接点的任一方向上连接，其中：如果k＝1，L1为Gly、Sar、Aib或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类α‑氨基酸或者在单个侧链中含有1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的芳族α‑氨基酸或者在包含至少一个酰胺官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的α‑氨基酸；如果k＝2，其它元素L2为Gly、Sar、Aib或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类α‑氨基酸；如果k＝3，其它元素L3为Gly、Sar、Aib或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的脂肪族α‑氨基酸或者在包含至少一个氨基官能团的单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的碱性α‑氨基酸或者在单个侧链中含有总共1－25个碳‑和/或杂原子的天然或非天然存在的醇类α‑氨基酸；所述连接体L与模块B从Lk与Q1的α‑氮(N)的羰基(C＝O)连接点连接，如果k＝1–3并且i＝1，则与模块A从P2、P5、P12、P13或P14与L1的氮(N)的羰基(C＝O)连接点连接；或者如果k＝1–3并且i＝0，则与模块A从P5、P12或P13与L1的氮(N)的羰基(C＝O)连接点连接；或者如果k＝0并且i＝1，则Q1与模块A从P2、P5、P12、P13或P14与Q1的α‑氮(N)的羰基(C＝O)连接点直接连接；或者如果k＝0并且i＝0，则Q1与模块A从P5、P12或P13与Q1的α‑氮(N)的羰基(C＝O)连接点直接连接；P13或P14的羰基(C＝O)连接点和/或P1或P14的氮(N)没有如上所述连接，可以适当地饱和以形成相应的天然或非天然存在的末端α‑氨基酸，其任选具有修饰的羰基(C＝O)官能团和/或氮(N)官能团；或其互变异构体或旋转异构体或其盐或其可药用的盐或其水合物或其溶剂化物。