[发明专利]作为HDAC8抑制剂的α‑肉桂酰胺化合物和组合物

摘要

本发明涉及特别是HDAC8的组蛋白脱乙酰基酶的可用于治疗癌症和其它疾病和病症的抑制剂，以及所述抑制剂的合成和应用。

主权项

一种式(I)化合物：或其药学上可接受的盐、对映异构体、水合物、溶剂合物、前药或互变异构体，其中：X1、X2、X3和X4独立地是CH或N，其中X1、X2、X3和X4中的不超过两者是N，并且不是邻接的；Ra是氢或烷基；Rb是氢、‑(CH2)nRc、‑C(O)Rc、‑C(O)NHRc或‑S(O)2Rc；或可替代地，Ra和Rb合并以形成杂环，其中所述杂环被一个或多个Rd任选取代；Rc是氢、C1‑C6烷基、C3‑C8环烷基、3‑至‑12元杂环烷基、芳基或杂芳基，其中烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个Rd或Re任选取代；Rd是氢、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、氰基、氧代基、C3‑C8环烷基、3‑至‑12元杂环烷基、芳基、杂芳基、‑(CH2)nRe、‑(CH2)nO(CH2)mRe、‑(CH2)nNReRf、‑C(O)(CH2)nRe、‑(CH2)nC(O)ORe、‑C(O)(CH2)nSRe、‑(CH2)nC(O)NReRf、‑NH(CH2)nRe、‑NHC(O)(CH2)nRe、‑NHC(O)(CH2)nORe、‑NHC(O)(CH2)nSRe、‑NHS(O)2Re、‑ORe或‑S(O)2Re，其中烷基、卤代烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个Re或Rf任选取代；或两个Rd在连接于同一碳原子时可形成C3‑C12螺环或3‑至‑12元螺杂环，其中所述螺环或所述螺杂环被一个或多个Re或Rf任选取代；Re是氢、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烷氧基、C3‑C8环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、‑C(O)(CH2)nRf或‑(CH2)nC(O)Rf，其中烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个Rf任选取代；Rf是氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、氰基、氧代基、环烷基、3‑至‑12元杂环烷基、芳基、杂芳基、(C1‑C6)烷基芳基、卤素、‑(CH2)nO(CH2)mCH3、‑(CH2)nN(CH3)2、‑(CH2)nO(CH2)mN(CH3)2、‑(CH2)nNReRf、‑N(CH3)S(O)2CH3、‑S(CH2)mCH3或‑S(O)2(CH2)mCH3，其中烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基被一个或多个烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氰基、氧代基、卤素、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选取代；A是氢或氟；n是0、1、2、3或4；并且m是0、1、2、3或4；前提是：(1)Ra与Rb两者不能同时是H，也不能同时是Me；或(2)当Ra是H且Rb是‑C(O)Rc时，那么Rc不能是苯基、1‑萘基、2‑萘基、4‑联苯、1‑苯乙烯基或具有未取代的苯基的烷基。