[发明专利]取代的喹唑啉化合物和其使用方法

摘要

提供了具有作为G12C突变KRAS蛋白抑制剂的活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)、(II)或(III)之一，或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药其中R1、R2a、R2b、R2c、R3a、R3b、R4a、R4b、R5a、R5b、R6、A、B、G1、G2、L1、L2、m1、m2、n、x、y、X和E如本文所定义。还提供了与此类化合物的制备和用途相关的方法、包含此类化合物的药物组合物以及调节G12C突变KRAS蛋白的活性以治疗诸如癌症的病症的方法。

主权项

具有以下结构(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、立体异构体或前药，其中：A为N或CR'；G1和G2各自独立地为N或CH；L1为键或NR7；L2为键或亚烃基；R'为H、氰基、烃基、环烃基、氨基、胺基烃基、烃氧基、烃氧基烃基、烃氧基羰基、胺基烃氧基、烃基胺基烃氧基、烃基胺基、烃基胺基烃基、胺基烃基胺基、羧基烃基、烃基羰基胺基、胺基羰基、烃基胺基羰基或胺基羰基烃基；R1为芳基或杂芳基；R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1‑C6烷基、C1‑C6烃基胺基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6烃氧基、C1‑C6卤代烃氧基；C3‑C8环烃基、杂环基烃基、C1‑C6炔基、C1‑C6烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；R3a和R3b在每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C3‑C8环烃基、杂环基烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R3a与R3b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R3a为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C3‑C8环烃基、杂环基烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R3b与R4b连接形成碳环或杂环；R4a和R4b在每次出现时独立地为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C3‑C8环烃基、杂环基烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基；或者R4a与R4b连接形成氧代、碳环或杂环；或者R4a为H、‑OH、‑NH2、‑CO2H、卤素、氰基、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烃基、C1‑C6卤代烃氧基、C3‑C8环烃基、杂环基烃基、C1‑C6炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基或胺基羰基，并且R4b与R3b连接形成碳环或杂环；R5a和R5b在每次出现时独立地为H、羟基、卤素或C1‑C6烃基，或者R5a与R5b连接形成氧代；当R1为取代的或未取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基芳基时，R6为氨基、氰基、取代的烃基或取代的或未取代的：卤代烃基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、C1‑C6烃基磷酰基、C1‑C6烃基磷酰基胺基、环烃基、杂环基、芳基、杂芳基、杂芳基烃氧基或杂芳基烃基胺基；或者当R1为取代的芳基或取代的或未取代的杂芳基时，R6为甲基；R7在每次出现时独立地为H、C1‑C6烃基、C3‑C8环烃基或杂环基；m1和m2各自独立地为1、2或3；n为0至6的整数；X为键、‑O‑、‑NR7‑或‑S‑；以及E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变蛋白的12位置处的半胱胺酸残基形成共价键的亲电子部分，其中除非另外规定，否则烷基、烃基、亚烃基、芳基、杂芳基、炔基、羟基烃基、烃氧基烃基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、烃基磷酰基、烃基磷酰基胺基、胺基羰基、烃基胺基、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基；环烃基、杂环基烃基、杂芳基烃氧基、杂芳基烃基胺基和碳环及杂环在每次出现时为任选地被一个或多个取代基取代，并且前提是所述化合物不为选自表2的化合物。