[发明专利]作为RORγ调节剂的三环砜类有效

专利信息
申请号: 201680034253.8 申请日: 2016-05-06
公开(公告)号: CN107709295B 公开(公告)日: 2021-05-04
发明(设计)人: 段敬武;T·G·M·达尔;D·马尔库;石清;D·G·百特;刘庆杰;R·J·彻尼;L·A·M·科尼利厄斯;A·S·斯里瓦斯塔瓦;M·博杜安贝特朗;C·A·魏格尔特 申请(专利权)人: 百时美施贵宝公司
主分类号: C07D209/60 分类号: C07D209/60;C07D221/10;C07D401/06;C07D209/94;C07D409/06;C07D491/052;A61K31/403;A61K31/473;A61K31/454;A61K31/407;A61P37/02;A61P11/06;A61P37/08
代理公司: 北京坤瑞律师事务所 11494 代理人: 封新琴
地址: 美国新*** 国省代码: 暂无信息
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摘要: 本申请描述了式(I)及式(II)的RORγ调节剂或其立体异构体、互变异构体、药用盐、溶剂化物或前药,其中所有取代基在本申请中定义。本申请还提供包含它们的药物组合物。所述化合物和组合物可用于调节细胞中的RORγ活性的方法和治疗受试者的方法,所述受试者罹患其中受试者可从RORγ活性的调节中治疗性获益的疾病或病症例如自身免疫性和/或炎性病症。
搜索关键词: 作为 ror 调节剂 三环砜类
【主权项】:
式(I)化合物或其立体异构体或药用盐:其中X为‑CR4R5‑、‑(CR4R5)2、‑OCR6R7‑、‑S(O)pCR6R7‑或‑NR6CR6R7‑;V及Y独立为5或6元芳族或杂芳族环;R1在每次出现时独立选自氢、CD3、卤素、OCF3、CN、‑O(C1‑C6)烷基、‑O(C1‑C6)烷基‑OH、‑烷氧基烷氧基、S(O)p(C1‑C6)烷基、‑S(O)p(C1‑C6)烷基‑OH、‑硫代烷氧基烷氧基(例如‑SCH2CH2OCH3)、NR11R11、经0至3个R1a取代的C1‑6烷基、经0至3个R1a取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14元碳环及经0至3个R1a取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环;R1a在每次出现时独立为氢、=O、卤素、CF3、OCF3、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2‑6烯基、经0至3个Ra取代的C2‑6炔基、经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14元碳环或经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环;R2选自氢、CN、‑(CR2eR2f)r‑C(O)R2d、‑(CR2eR2f)r‑C(O)OR2b、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑S(O)2R2c、经0至3个R2a取代的C1‑6烷基、经0至3个R2a取代的C2‑6烯基、经0至4个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至10元碳环及经0至4个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的4至7元杂环;R2a在每次出现时独立为氢、=O、卤素、OCF3、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)ORc、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0至3个Ra取代的C2‑6烯基、经0至3个Ra取代的C2‑6炔基、经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14元碳环或经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至7元杂环;R2b在每次出现时独立为氢、CF3、‑(CR2eR2f)qORb、‑(CR2eR2f)qS(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)R1d、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)qOC(O)Rb、‑(CR2eR2f)qNR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至2个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14元碳环或经0至4个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环;R2c在每次出现时独立为氢、经0至3个Ra取代的C1‑6烷基、经0至3个Ra取代的C2‑6烯基、经0至3个Ra取代的C3‑10环烷基、经0至3个Ra取代的C6‑10芳基或经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环;R2d在每次出现时独立为氢、经0至2个Rd取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C(O)NR11R11;经0至3个Rd取代的‑(CR2eR2f)r‑C3‑10环烷基,其中该环烷基环可为稠合、桥接或螺环;经0至2个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基;或经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的4至10元杂环,其中该杂环可为稠合、桥接或螺环;R2e及R2f在每次出现时独立为氢、卤素或C1‑6烷基;R3在每次出现时独立选自氢、卤素、N3、CN、‑(CR2eR2f)r‑OR3b、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、经0至3个R3a取代的C1‑6烷基、经0至3个R3a取代的C3‑10环烷基及经0至3个R3a取代的苯基或含有1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的经0至3个R3a取代的4至10元杂环,或位于相邻碳原子上的两个R3连接形成5至7元碳环或包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环,此二者均任选经0至3个R3a取代;R3a在每次出现时独立为氢、=O、卤素、OCF3、OCHF2、CF3、CHF2、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、经0至3个Ra取代的C1‑6烷基、经0至3个Ra取代的C2‑6烯基、经0至3个Ra取代的C2‑6炔基、C1‑6卤代烷基、经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14元碳环或经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至10元杂环;R3b在每次出现时独立为氢、CF3、‑(CR2eR2f)qORb、‑(CR2eR2f)qS(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)R1d、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)qOC(O)Rb、‑(CR2eR2f)qNR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)R1c、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)ORc、‑(CR2eR2f)qNRbC(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)qS(O)2NR11R11、‑(CR2eR2f)qNRbS(O)2Rc、经0至3个Ra取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑3至14元碳环或经0至3个Ra取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O及S(O)p的杂原子的5至7元杂环;R4及R5独立为氢、卤素、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基,或R4及R5与和它们连接的碳原子一起形成3至6元螺碳环基环或螺杂环基环;R6及R7独立为氢、C(=O)C1‑4烷基、C(=O)OC1‑4烷基、C1‑6烷基或C1‑6卤代烷基;或R6及R7一起为=O;R11在每次出现时独立为氢、经0至3个Rf取代的C1‑6烷基、CF3、经0至3个Rf取代的C3‑10环烷基、经0至3个Rd取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基或经0至4个Rd取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环;或连接至同一氮原子的一个R11及另一个R11组合形成包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的经0至4个Rd取代的杂环;Ra在每次出现时独立为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CHF2、CN、NO2、‑(CR2eR2f)r‑ORb、‑(CR2eR2f)r‑S(O)pRb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑C(O)ORb、‑(CR2eR2f)r‑OC(O)Rb、‑(CR2eR2f)r‑NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑C(O)NR11R11、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)Rc、‑(CR2eR2f)r‑NRbC(O)ORc、‑NRbC(O)NR11R11、‑S(O)pNR11R11、‑NRbS(O)pRc、经0至3个Rf取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0至3个Re取代的C2‑6烯基、经0至3个Re取代的C2‑6炔基、‑(CR2eR2f)r‑3至14元碳环或经0至4个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环;Rb在每次出现时独立为氢、经0至3个Rd取代的C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、经0至3个Rd取代的C3‑6环烷基、经0至4个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环或经0至3个Rd取代的‑(CR2eR2f)r‑6至10元碳环;Rc在每次出现时独立为经0至3个Rf取代的C1‑6烷基、经0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑C3‑6环烷基或经0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基;Rd在每次出现时独立为氢、=O、卤素、OCF3、CF3、CN、NO2、‑ORe、‑(CR2eR2f)r‑C(O)Rc、‑NReRe、‑NReC(O)ORc、C(O)NReRe、‑NReC(O)Rc、CO2H、CO2Rc、‑NReSO2Rc、SO2Rc、经0至3个Rf取代的C1‑6烷基、经0至3个Rf取代的C3‑6环烷基、经0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基或经0至4个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的5至7元杂环;Re在每次出现时独立选自氢、C(O)NRfRf、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、‑5至7元杂环或经0至3个Rf取代的‑(CR2eR2f)r‑苯基;Rf在每次出现时独立为氢、=O、卤素、CN、NH2、NH(C1‑6烷基)、N(C1‑6烷基)2、SO2(C1‑6烷基)、CO2H、CO2(C1‑6烷基)、OH、C3‑6环烷基、CF3、O(C1‑6烷基);或任选经取代的‑(CR2eR2f)r‑包含碳原子及1至4个选自N、O、P(=O)及S(O)p的杂原子的5至10元杂环、苯基或C3‑6环烷基,每个基团任选经卤素、CN、CF3、C1‑6烷基或O(C1‑6烷基)取代;m为0、1、2或3;n为0、1或2;p及q在每次出现时独立为0、1或2;r为0、1、2、3或4;且t为0或1。
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