[发明专利]携带烷基或环烷基P2′部分的因子XIA大环抑制剂

摘要

本发明提供式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文中所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及利用这些组合物治疗血栓栓塞和/或炎性病症的方法。

主权项

式(I)化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：L独立选自是任选的键；Q独立选自O、NH和CH2；Y独立选自N和CR7；W独立选自‑C(O)NH、‑NHC(O)‑和‑NHC(O)CH2‑；环A独立选自R1和R2独立选自H、卤素、被0‑4个Re取代的C1‑4烷基、ORb和被1‑4个R6取代的C3‑5环烷基；备选地，两个相邻的R1基形成键；R3独立选自H、被1‑5个R5取代的C1‑4烷基、被1‑5个R5取代的C2‑4烯基、被1‑5个R5取代的C2‑4炔基、‑(CH2)n‑CN、‑(CH2)n‑ORb、‑(CH2)n‑OC(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaRa、‑(CH2)n‑C(＝O)Rb、‑(CH2)n‑C(＝O)ORb、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)ORb、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)Rb、‑(CH2)n‑NRaC(N‑CN)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(NH)NRaRa、‑(CH2)n‑N＝CRbNRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑C(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、‑(CH2)n‑S(＝O)pRc、‑(CH2)n‑S(＝O)pNRaRa、‑(CH2)n‑NRaS(＝O)pNRaRa、‑(CH2)n‑NRaS(＝O)pRc、被1‑5个R5取代的‑(CRdRd)n‑C3‑10碳环基和被1‑5个R5取代的‑(CRdRd)n‑4‑至10‑元杂环基；任选地，所述碳环基和杂环基上的两个相邻的R3基可形成被1‑5个R5取代的环；R3a独立选自H和C1‑4烷基；备选地，R3a和R3一起形成C3‑6碳环或包含碳原子和1‑3个选自O、NR3b、S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环被R3c取代；备选地，R3a和R11一起形成C3‑6碳环或包含碳原子和1‑3个选自N、NR3b、O和S的杂原子的杂环，其中所述碳环或杂环被R3c取代；R3b独立选自H、被1‑5个R5取代的C1‑4烷基、‑‑(CH2)n‑C(＝O)Rb、‑(CH2)n‑C(＝O)ORb、‑(CH2)n‑C(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑NHC(＝O)ORb、‑(CH2)n‑S(＝O)pRc、‑(CH2)n‑S(＝O)pNRaRa、被1‑5个R3取代的‑(CRdRd)n‑C3‑10碳环基和被1‑5个R5取代的‑(CRdRd)n‑4‑至10‑元杂环基；R3c独立选自H、NO2、＝O、卤素、被1‑5个R5取代的C1‑4烷基、被1‑5个R5取代的C2‑4烯基、被1‑5个R5取代的C2‑4炔基、CN、‑(CH2)n‑ORb、‑(CH2)n‑NRaRa、‑(CH2)n‑C(＝O)Rb、‑(CH2)n‑C(＝O)ORb、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)ORb、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)Rb、‑(CH2)n‑NRaC(N‑CN)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(NH)NRaRa、‑(CH2)n‑N＝CRbNRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑C(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、‑(CH2)n‑S(＝O)pRc、‑(CH2)n‑S(＝O)pNRaRa、‑(CH2)n‑NRaS(＝O)pNRaRa、‑(CH2)n‑NRaS(＝O)pRc、被1‑5个R5取代的‑(CRdRd)n‑C3‑10碳环基和被1‑5个R5取代的‑(CRdRd)n‑4‑至10‑元杂环基；R4独立选自H、卤素、CN、‑(CH2)nNRaRa、被1‑5个R10取代的C1‑6烷基、‑‑(CH2)nORb、‑(CH2)nC(＝O)Rb、‑(CH2)nC(＝O)ORb、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)ORb、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)Rb、‑(CH2)n‑NRaC(N‑CN)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(NH)NRaRa、‑(CH2)n‑N＝CRbNRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑C(＝O)NRaRa、‑(CH2)n‑NRaC(＝S)NRaC(＝O)Rb、‑(CH2)n‑S(＝O)pRc、‑(CH2)n‑S(＝O)pNRaRa、‑(CH2)n‑NRaS(＝O)pNRaRa、‑(CH2)n‑NRaS(＝O)pRc、被1‑5个R10取代的‑(CH2)n‑芳基、被1‑5个R10取代的‑(CH2)n‑C3‑6环烷基和被1‑5个R10取代的‑(CH2)n‑4‑6元杂环基；R5在每次出现时独立选自H、D、‑(CH2)n‑ORb、＝O、‑(CH2)nNH2、‑(CH2)nCN、卤素、C1‑6烷基、‑(CH2)n‑C(＝O)ORb、‑(CH2)n‑ORb、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑10碳环基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑4‑至10‑元杂环基和被0‑5个Re取代的‑O‑4‑至10‑元杂环基；R6独立选自H、OH、＝O、‑(CH2)nNH2、‑(CH2)nCN、卤素、C1‑6烷基、‑(CH2)n‑C(＝O)OH、‑(CH2)n‑C(＝O)OC1‑4烷基、‑(CH2)n‑OC1‑4烷基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑10碳环、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑4‑至10‑元杂环和被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑4‑至10‑元杂环；R7独立选自H、CN、ORb、卤素、NRaRa和被0‑5个Re取代的C1‑3烷基；R8独立选自H、OH、F、Cl、Br、C1‑4烷基、C1‑4烷氧基、CF3、CN、C3‑6环烷基、芳基和5‑至6‑元杂环；R10在每次出现时独立选自H、卤素、CN、NO2、＝O、C(＝O)NRaRa、C(＝O)ORb、‑(CH2)n‑ORb、‑(CH2)n‑NRaRa、C(＝NOH)NH2、被0‑5个Re取代的C1‑6烷基、被0‑5个Re取代的C2‑6烯基、被0‑5个Re取代的C2‑6炔基、被0‑5个Re取代的芳基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑6环烷基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑O‑4‑至10‑元杂环基；R11独立选自H、C1‑4烷基和芳基；Ra在每次出现时独立选自H、被0‑5个Re取代的C1‑6烷基、被0‑5个Re取代的C2‑6烯基、被0‑5个Re取代的C2‑6炔基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑10碳环基和被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；或Ra和Ra与它们两者相连的氮原子一起形成被0‑5个Re取代的杂环；Rb在每次出现时独立选自H、被0‑5个Re取代的C1‑6烷基、被0‑5个Re取代的C2‑6烯基、被0‑5个Re取代的C2‑6炔基、被0‑5个Re取代的‑(CH2)n‑C3‑10碳环基和被O‑5个Re取代的‑(CH2)n‑杂环基；Rc在每次出现时独立选自被0‑5个Re取代的C1‑6烷基、被0‑5个Re取代的C2‑6烯基、被0‑5个Re取代的C2‑6炔基、C3‑6碳环基和杂环基；Rd在每次出现时独立选自H和被0‑5个Re取代的C1‑4烷基；Re在每次出现时独立选自F、Cl、Br、CN、NO2、＝O、被0‑5个Rf取代的C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、‑(CH2)n‑C3‑6环烷基、‑(CH2)n‑芳基、‑(CH2)n‑杂环基、CO2H、‑(CH2)nORf、SRf和‑(CH2)nNRfRf；Rf在每次出现时独立选自H、被F、Cl、Br任选取代的C1‑5烷基、C3‑6环烷基和苯基，或Rf和Rf与它们两者相连的氮原子一起形成被C1‑4烷基任选取代的杂环；n在每次出现时是独立选自0、1、2、3和4的整数；p在每次出现时是独立选自0、1和2的整数；和q在每次出现时是独立选自1和2的整数；条件是：当q为1时，W为‑C(O)NH；当q为2时，W为‑NHC(O)‑或NHC(O)CH2。