[发明专利]具有酶可裂解基团的抗体药物缀合物（ADC）和抗体前药缀合物（APDC）

摘要

本发明涉及其中抗体与纺锤体驱动蛋白抑制剂的无活性前体化合物缀合的新型抗体前药缀合物(ADC)，和涉及抗体药物缀合物(ADC)，以及涉及用于制备所述APDC或ADC的方法。

主权项

1.一种结合体或其衍生物与一种或多种药物分子或其一种或多种前药的具有下式的缀合物，以及其盐、溶剂合物、所述溶剂合物的盐和差向异构体其中BINDER代表结合体或其衍生物，优选抗体，L代表接头，n代表1至50的数字，优选1至20并且更优选2至8，以及KSP代表纺锤体驱动蛋白抑制剂或其前药，其中-L-KSP具有下式(IIa)：其中X1代表N，X2代表N且X3代表C；或X1代表N，X2代表C且X3代表N；或X1代表CH或CF，X2代表C且X3代表N；或X1代表NH，X2代表C且X3代表C；或X1代表CH，X2代表N且X3代表C；(优选X1代表CH，X2代表C且X3代表N)；R1代表-H、–L-#1、–MOD或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-NHY3、-OY3、-SY3、卤素、-C(＝O)-NY1Y2或-CO-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2、-(CH2CH2O)0-3-(CH2)0-3Z‘(例如-(CH2)0-3Z‘)或-CH(CH2W)Z‘，Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、NH2、SO3H、-COOH、-NH-C(＝O)-CH2-CH2-CH(NH2)COOH或-(C(＝O)-NH-CHY4)1-3COOH，其中W代表-H或-OH，其中Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基；R2代表–L-#1、-H、-MOD、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；其中Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，其中Y5代表-H或-CO-CHY6-NH2，其中Y6代表直链或支链C1-6-烷基；R4代表–L-#1、-H、-C(＝O)-CHY4-NHY5或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；其中Y4代表任选地被-NH-C(＝O)-NH2取代的直链或支链C1-6-烷基，或代表任选地被-NH2取代的芳基或苄基，其中Y5代表-H或-C(＝O)-CHY6-NH2，其中Y6代表直链或支链C1-6-烷基；或R4代表式R21-(C(＝O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)NH2)-C(＝O)-或R21-(C(＝O))(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2COOH)-C(＝O)-的基团或式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(1-2)-P2-的组织蛋白酶可裂解基团，其中R21代表C1-10-烷基、C5-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)NH2、-C(＝O)N(烷基)2或–OH、-H，或–Ox-(CH2CH2O)y-R22基团其中x为0或1其中v代表1至20的数字，并且其中R22代表–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2。其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N-烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸；或R2和R4一起代表(形成吡咯烷环)–CH2-CHR10-或#-CHR10-CH2-，其中R10代表-H、-NH2、-SO3H、-COOH、-SH、卤素(尤其是F或Cl)、C1-4-烷基、C1-4-卤代烷基、C1-4-烷氧基、羟基取代的C1-4-烷基、COO(C1-4-烷基)、-OH，或R21-C(＝O)-P3-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-NH2)-C(＝O)-SIG-，其中SIG代表在C(＝O)-SIG键裂解后释放仲胺的自消性基团；A代表-C(＝O)-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-S(＝O)2NH-或-C(＝N-NH2)-；R3代表–L-#1、-MOD，或任选地取代的烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂烷基、杂环烷基，优选–L-#1或C1-10-烷基、C6-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基或C5-10-杂环烷基，其在每种情况下均可被以下基团取代：1-3个–OH基团、1-3个卤原子、1-3个卤代烷基(每个均具有1-3个卤原子)、1-3个O-烷基、1-3个–SH基团、1-3个-S-烷基、1-3个-O-C(＝O)-烷基、1-3个-O-C(＝O)-NH-烷基、1-3个-NH-C(＝O)-烷基、1-3个-NH-C(＝O)-NH-烷基、1-3个-S(O)n-烷基、1-3个-S(＝O)2-NH-烷基、1-3个-NH-烷基、1-3个-N(烷基)2基团、1-3个-NH2基团或1-3个-(CH2)0-3Z基团，其中Z代表-H、卤素、-OY3、-SY3、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中n代表0、1或2，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘其中Y3代表-H、-(CH2)0-3-CH(NHCOCH3)Z‘、-(CH2)0-3-CH(NH2)Z‘或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH，(其中“烷基”优选地代表C1-10-烷基)；R5代表-H、-NH2、-NO2、卤素(特别是-F、-Cl、-Br)、-CN、-CF3、-OCF3、-CH2F、-CH2F、-SH或-(CH2)0-3Z，其中Z代表-H、-OY3、-SY3、卤素、-NHY3、-C(＝O)-NY1Y2或-C(＝O)-OY3，其中Y1和Y2彼此独立地代表-H、-NH2或-(CH2)0-3Z‘，其中Y3代表-H或-(CH2)0-3Z‘，其中Z‘代表-H、-SO3H、-NH2或-COOH；R6和R7彼此独立地代表-H、氰基、C1-10-烷基、氟代-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟代-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟代-C2-10-炔基、羟基、-NO2、NH2、-COOH或卤素(特别是-F、-Cl、-Br)，R8代表C1-10-烷基、氟代-C1-10-烷基、C2-10-烯基、氟代-C2-10-烯基、C2-10-炔基、氟代-C2-10-炔基、C4-10-环烷基、氟代-C4-10-环烷基或–(CH2)0-2-(HZ2)，其中HZ2代表具有至多两个选自N、O和S的杂原子的4-至7元杂环，其中这些基团中的每一个均可被–OH、-COOH、-NH2或–L-#1取代；R9代表-H、-F、-CH3、-CF3、-CH2F或-CHF2；其中取代基R1、R2、R3、R4和R8中的一个代表或(在R8的情况下)含有–L-#1，–L代表接头并且#1代表键合至结合体或其衍生物的键，其中–MOD代表–(NR10)n-(G1)o-G2-G3，其中R10代表-H或C1-C3-烷基；G1代表–NH-C(＝O)-、-C(＝O)NH-或(其中如果G1代表–NH-C(＝O)-或R10不为-NH2)；n为0或1；o为0或1；以及其中G2为具有1至10个碳原子的直链和/或支链烃基并且其可被一个或多个以下基团间断一次或多于一次：-O-、-S-、-S(＝O)-、S(＝O)2、-NRy-、-NRyC(＝O)-、C(＝O)NRy-、-NRyNRy-、-S(＝O)2NRyNRy-、-C(＝O)NRyNRy-、-C(＝O)-、-CRx＝N-O-，其中Ry代表-H、苯基、C1-C10-烷基、C2-C10-烯基或C2-C10-炔基，其每一个均可被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代其中Rx代表-H、C1-C3-烷基或苯基，其中在烃基上包括任选地取代的C1-C10-烷基作为侧链(如果存在的话)的烃链可被–NH-C(＝O)-NH2、-COOH、-OH、-NH2、-NH-CN-NH2、磺酰胺、砜、亚砜或磺酸取代，其中G3代表-H或-COOH；其中–MOD优选地具有至少一个–COOH基团；其中满足以下条件(i)至(iii)中的一个或多个：(i)–L-#1包含式-(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-X)-C(＝O)-的基团，其中X代表–NH2或–COOH，优选–NH2；其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；(ii)R4代表式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2C(＝O)NH2)-C(＝O)-或R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(0-2)-P2-NH-CH(CH2COOH)-C(＝O)-的基团或式R21-(C＝O)(0-1)-(P3)(1-2)-P2-的组织蛋白酶可裂解基团，其中R21代表C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(烷基)2或-OH、-H，或–Ox-(CH2CH2O)y-R22基团，其中x为0或1其中v代表1至20的数字，并且其中R22代表–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2，其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N- 烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸；(iii)R2和R4一起代表(形成吡咯烷环)–CH2-CHR10-或-CHR10-CH2-，其中吡咯烷环的仲胺基的仲氢原子被R21-C(＝O)-P3-P2-NH-CH(CH2C(＝O)-NH2)-C(＝O)-SIG-替代，其中SIG代表在C(＝O)-SIG键裂解后释放仲胺的自消性基团；并且其中R21代表C1-10-烷基、C5-10-芳基或C6-10-芳烷基、C5-10-杂烷基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳基、C5-10-杂环烷基、杂芳基、杂芳基烷基、C1-10-烷氧基、C6-10-芳氧基或C6-10-芳烷氧基、C5-10-杂烷氧基、C1-10-烷基-O-C6-10-芳氧基、C5-10-杂环烷氧基，其可被以下基团单取代或多取代：-NH2、-NH-烷基、-N(烷基)2、-NH-C(＝O)-烷基、-N(烷基)-C(＝O)-烷基、-SO3H、-S(＝O)2-NH2、-S(＝O)2-N(烷基)2、-COOH、-C(＝O)-NH2、-C(＝O)-N(烷基)2或-OH、-H，或–Ox-(CH2CH2O)y-R22基团，其中x为0或1其中v代表1至20的数字，并且其中R22代表–H、–烷基(优选C1-12-烷基)、-CH2-COOH、-CH2-CH2-COOH或-CH2-CH2-NH2，其中P2为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His；其中P3为选自以下的氨基酸：Gly、Pro、Ala、Val、Nva、Leu、Ile、Met、Phe、Tyr、Trp、Ser、Thr、Cys、Asn、Gln、Asp、Glu、Lys、Arg、瓜氨酸和His或各自的N-烷基氨基酸，优选N-甲基氨基酸。