[发明专利]作为组蛋白脱乙酰酶6抑制剂的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物及其药物组合物

摘要

本发明涉及具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性的新的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐，其用于制备治疗药物的用途，包含其的药物组合物，使用该组合物治疗疾病的方法，以及制备该新的化合物的方法。本发明的新的化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐具有组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)抑制活性，并且有效用于预防或治疗HDAC6介导的疾病，包括感染性疾病；赘生物；内分泌、营养和代谢疾病；精神及行为障碍；神经疾病；眼及附属器的疾病；心血管疾病；呼吸系统疾病；消化系统疾病；皮肤及皮下组织疾病；肌肉骨骼系统及结缔组织疾病；或先天性畸形、变形及染色体异常。

主权项

1.由下式I表示的1,3,4-噁二唑酰胺衍生物化合物、其立体异构体或其药学上可接受的盐：[式I]其中L1、L2或L3各自独立地为-(C0-C2烷基)-；Z1至Z4各自独立地为N或CRZ，其中Z1至Z4中的三个或更多个不可以同时为N，且RZ为-H或-X；R1为-CX2H或-CX3；R2为-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C6环烷基)、-芳基、-杂芳基、其中所述-(C3-C6环烷基)、-芳基或-杂芳基中的至少一个H可以被-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代，Y为-N-、-O-或-S(＝O)2-，当Y为-N-时，R4和R8各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C3-C6环烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-CF3、-S(＝O)2-(C1-C4烷基)、-(C2-C6杂环烷基)、苄基或胺保护基，其中所述-(C2-C6杂环烷基)可以在环中含有N、O或S原子，并且当Y为-O-或-S(＝O)2-时，R4和R8不存在，R5至R8各自独立地为-H、-(C1-C4烷基)、-OH、-CH2OH或-C(＝O)-NH2，并且a至c各自独立地为1、2或3的整数；R3为-H、-(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-O(C1-C4烷基)、-(C1-C4烷基)-C(＝O)-O(C1-C4烷基)、-(C3-C6环烷基)、-芳基、-杂芳基、其中所述-(C3-C6环烷基)、-芳基或-杂芳基中的至少一个H可以各自独立地被-X、-OH、-(C1-C4烷基)、-O(C1-C4烷基)、-C(＝O)-(C1-C4烷基)、-C(＝O)-O(C1-C4烷基)或-CF3取代，并且R4、R5、R6、Y、a、b、R1、L1、Z1、Z2、Z3和Z4如上所定义；并且X为F、Cl、Br或I。