[发明专利]取代的喹唑啉化合物及其作为G12C突变体KRAS、HRAS和/或NRAS蛋白质的抑制剂的用途

摘要

提供了具有作为G12C突变体KRAS蛋白质抑制剂的活性的化合物。所述化合物具有以下结构(I)或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中R、R1、R2a、R2b、R2c、A、B、L1和E如本文所定义。还提供了与此类化合物的制备和使用相关的方法、包含此类化合物的药物组合物以及调节G12C突变体KRAS蛋白质的活性以治疗诸如癌症的病症的方法。

主权项

1.具有以下结构(I)的化合物：或其药物可接受的盐、立体异构体或前药，其中：A为N或C；B为氧代、氰基、烷基、烯基、炔基、环烃基、杂环基、杂芳基、环烃基烃基、杂环基烃基、杂芳基烃基、氨基、烃基氨基、芳基氨基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、胺基羰基烃基、杂芳基氨基、卤素、卤代烃基、烃氧基、卤代烃氧基、芳基或-X-L2-Ra；X为-NRb-或-O-；L1为亚烃基、亚环烃基、亚杂环基或不存在；L2为亚烃基或不存在；R为H、氰基、氨基、卤素、卤代烃基、羟基、环烃基、杂环基、杂环基烃基、芳基、杂芳基、-CO2H、-CONH2、胺基羰基、C1-C6烃基、C1-C6烃基胺基或C1-C6烃氧基；Ra为环烃基、杂环基、杂芳基、-(C＝O)OH，-(C＝O)NH2或-(C＝O)NHOH；Rb每次出现时独立地为H或C1-C6烃基；R1为芳基或杂芳基；R2a、R2b和R2c各自独立地为H、氨基、氰基、卤素、羟基、C1-C6烷基、C1-C6烃基胺基、-NRb(C＝O)Rb、C1-C6卤代烃基、C1-C6烃氧基、C3-C8环烃基、杂环基烃基、C2-C6炔基、C2-C6烯基、胺基烃基、烃基胺基烃基、氰基烃基、羧基烃基、胺基羰基烃基、胺基羰基、杂芳基或芳基；为单键或双键，使得满足所有化合价；并且E为能够与KRAS、HRAS或NRAS G12C突变体蛋白质的位置12处的半胱氨酸残基形成共价键的亲电子部分。