[发明专利]烟曲霉素醇杂环化合物以及制备和使用其的方法

摘要

本文公开的部分是烟曲霉素醇(fumagillol)化合物和用于治疗医学障碍比如肥胖的方法。提供药物组合物和制备烟曲霉素醇化合物的方法。所述化合物预期的具有对甲硫氨酰基氨基肽酶2的活性。

主权项

1.由式I代表的化合物：其中：是单键或双键；R1和R2与它们连接至的氮一起形成4-6元饱和杂环A，其可以具有选自O、S(O)w(其中w是0、1或2)和NRa的额外杂原子；杂环A在可能的碳上被由L-B代表的取代基取代；和其中杂环A额外且任选地由一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立地选自卤素，羟基，C1-3烷基和C1-3烷氧基；其中C1-3烷基和C1-3烷氧基可以任选被一个或多个氟原子或选自氰基、羟基和N(RaRb)的取代基取代；L选自C1-6亚烷基和C1-6亚烯基；其中C1-6亚烷基和C1-6亚烯基可以任选被一个或两个取代基取代，所述取代基各自独立选自卤素和羟基；并且其中L的一个或两个亚甲基单元可以任选独立地用选自下述的部分替换：键，-O-，-C(O)-，-O-C(O)-，-C(O)-O-，-NRa-，-C(O)-NRa-，-NRa-C(O)-，-O-C(O)-NRa-，-NRa-C(O)-O-，-S(O)w-(其中w是0、1或2)，-S(O)w-NRa-和-NRa-S(O)w-；B选自RiRjN-，杂环基，杂环基氧基，杂芳基，杂环基-(NRa)-，和氢；其中所述杂芳基可以任选被一个或多个选自Rf的取代基取代；并且其中所述杂环基通过环碳结合至L和可以任选被一个或多个选自Rg的取代基取代；并且其中如果所述杂环基含有-NH部分则该氮可以任选被Rh取代；Ri和Rj的各具体值独立地选自氢，C1-6烷基，C2-6烯基，C3-6环烷基，杂环基和杂环基羰基；其中C1-6烷基，C2-6烯基和C3-6环烷基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自氟，羟基，氰基，RaRbN-，RaRbN-羰基-和C1-3烷氧基；并且其中杂环基和杂环基羰基可以任选被一个或多个取代基取代，所述取代基独立地选自C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，卤代-C1-6-烷基，羟基-C1-6-烷基，RaRbN-C1-6烷基-和C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；并且其中如果所述杂环基或杂环基羰基含有-NH部分，则该氮可以任选被一个或多个基团取代，所述基团独立地选自C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-和C1-6-烷基羰基；或者Ri和Rj与它们连接至的氮一起形成4-9元单环、桥连双环、稠合双环或螺环的杂环，其可以具有选自O、N和S(O)w(其中w是0、1或2)的额外杂原子；其中所述4-9元单环、桥连双环、稠合双环或螺环的杂环可以任选在碳上被1、2或更多个取代基取代，所述取代基选自卤素，羟基，氧代，氰基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，RaRbN-，RaRbN-SO2-和RaRbN-羰基-；其中所述C1-6烷基或C1-6烷氧基可以任选被选自氟、羟基和氰基的基团取代；并且其中如果所述4-9元单环、桥连双环、稠合双环或螺环的杂环含有-NH部分则该氮可以任选被取代基取代，所述取代基选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-，C1-6烷氧基羰基-，RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-和C1-6烷氧基羰基-可以任选被一个或多个选自氟、羟基和氰基的取代基取代；Ra和Rb的各具体值独立选自氢和C1-3烷基；其中C1-3烷基可以任选被一个或多个选自卤素、氰基、氧代和羟基的取代基取代；Rf的各具体值独立选自RP，氢，C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C3-6环烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-，C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可以任选被一个或多个选自RP的取代基取代；Rg的各具体值独立选自RP，氢，氧代，C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-(其中w是0、1或2)，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-；其中C1-6烷基，C2-6烯基，C2-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷氧基，C1-6烷基-S(O)w-，C1-6烷基羰基-N(Ra)-和C1-6烷氧基羰基-N(Ra)-可以任选被一个或多个选自RP的取代基取代；Rh的各具体值独立地选自氢，C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-，C1-6烷氧基羰基-，RiRjN-羰基-和RiRjN-SO2-；其中C1-6烷基，C3-6烯基，C3-6炔基，C3-6环烷基，C1-6烷基-S(O)2-，C1-6烷基羰基-和C1-6烷氧基羰基-可以任选被一个或多个选自RP的取代基取代；和RP的各具体值独立地选自卤素，羟基，氰基，C1-6烷氧基，RiRjN-，RiRjN-羰基-，RiRjN-SO2-和RiRjN-羰基-N(Ra)-；及其药学上可接受的盐，立体异构体，酯和前药。