[发明专利]具有抗癌活性的MDM2-P53相互作用的异吲哚啉酮抑制剂

摘要

本发明提供了一种式(I)的化合物：(I)或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中各种取代基如权利要求书中所定义。还提供了含有所述式(I)的化合物的药物组合物、用于制备所述化合物的方法以及所述化合物的医学用途。

主权项

1.一种式(I)的化合物：或其互变异构体或溶剂化物或药学上可接受的盐，其中：Het是吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或哒嗪基、或其N‑氧化物；R1与碳原子连接并且独立地选自羟基、卤素、硝基、腈、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、羟基C1‑4烷基、C2‑6烯基、C1‑4烷氧基、卤代C1‑4烷氧基、C2‑4炔基、‑O0,1‑(CRxRy)v‑CO2H、‑(CRxRy)v‑CO2C1‑4烷基、‑(CRxRy)v‑CON(C1‑4烷基)2、‑P(＝O)(Rx)2、‑S(O)d‑Rx、‑S(O)d‑具有3个至6个环成员的杂环基以及‑S(O)d‑N(R8)2；R2选自氢、C1‑4烷基、C2‑6烯基、羟基C1‑4烷基、‑(CRxRy)u‑CO2H、‑(CRxRy)u‑CO2C1‑4烷基、以及‑(CRxRy)u‑CONRxRy；s选自0和1；R3是氢或‑(A)t‑(CRxRy)q‑X；t选自0和1；q选自0、1以及2；其中当R3是‑(A)t‑(CRxRy)q‑X时，则(i)s、t以及q中的至少一个不是0；以及(ii)当t是0时，则s是1并且q不是0；A是C3‑6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；X选自氢、卤素、‑CN、‑OR9、‑(CH2)v‑CO2H、‑(CH2)v‑CO2C1‑4烷基、‑S(O)d‑Rx、‑C(＝O)‑C1‑4烷基、‑S(O)d‑N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、‑NRxRy、‑NHSO2Rx、‑NRxCORy、以及‑C(＝O)NRxRy；R4和R5独立地选自卤素、腈、C1‑4烷基、卤代C1‑4烷基、C1‑4烷氧基以及卤代C1‑4烷氧基；R6和R7独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、羟基C1‑6烷基、‑COOC1‑6烷基、‑(CH2)j‑O‑C1‑6烷基、‑(CH2)j‑O‑(羟基C1‑6烷基)、‑C1‑6烷基‑NRxRy、‑(CRxRy)p‑CONRxRy、‑(CRxRy)p‑NRxCORy、‑(CRxRy)p‑O‑CH2‑CONRxRy、具有3个至7个环成员的杂环基、‑CH2‑具有3个至7个环成员的杂环基、‑CH2‑O‑具有3个至7个环成员的杂环基、‑CH2‑NH‑具有3个至7个环成员的杂环基、‑CH2‑N(C1‑6烷基)‑具有3个至7个环成员的杂环基、‑C(＝O)NH‑具有3个至7个环成员的杂环基、C3‑8环烷基、‑CH2‑C3‑8环烷基、‑CH2‑O‑C3‑8环烷基、以及C3‑8环烯基，其中所述环烷基、环烯基或杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代，并且其中在每一种情况下，所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子；或所述R6基团和R7基团连同它们所连接的碳原子一起可以连接以形成C3‑6环烷基或具有3个至6个环成员的杂环基，其中所述杂环基包含选自N、O、S以及其氧化形式的一个或多个(例如1个、2个、或3个)杂原子，并且其中所述C3‑6环烷基和杂环基可以任选地被一个或多个Rz基团取代；R8和R9独立地选自氢、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基C1‑6烷基、‑(CH2)k‑O‑C1‑6烷基、‑(CH2)k‑O‑(羟基C1‑6烷基)、羟基C1‑6烷氧基、‑(CH2)k‑CO2C1‑6烷基、‑(CH2)k‑CO2H、‑C1‑6烷基‑N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、‑(CH2)j‑C3‑8环烷基以及‑(CH2)j‑C3‑8环烯基；Rx和Ry独立地选自氢、卤素、硝基、腈、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、羟基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑(CH2)k‑O‑C1‑6烷基、羟基C1‑6烷氧基、‑COOC1‑6烷基、‑N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、‑C1‑6烷基‑N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、‑(CH2)k‑C(＝O)N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、C3‑8环烷基以及C3‑8环烯基；或所述Rx基团和Ry基团连同它们所连接的碳原子或氮原子一起可以连接以形成C3‑6环烷基或具有3个至6个环成员的饱和杂环基，其可以任选地与具有3个至5个环成员的芳族杂环基稠合；或当在碳原子上时，所述Rx基团和Ry基团可以连接在一起以形成＝CH2基团；Rz独立地选自卤素、硝基、腈、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、＝O、羟基、羟基C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、‑(CH2)k‑O‑C1‑6烷基、羟基C1‑6烷氧基、‑C(＝O)C1‑6烷基、‑C(＝O)C1‑6烷基‑OH、‑C(＝O)C1‑6烷基‑N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、‑C(＝O)N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、‑(CH2)r‑CO2C1‑6烷基、‑(CH2)r‑CO2H、‑N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、‑C1‑6烷基‑N(H)e(C1‑4烷基)2‑e、具有3个至6个环成员的杂环基、被‑C(＝O)C1‑4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被‑C(＝O)OC1‑4烷基取代的具有3个至6个环成员的杂环基、被‑C(＝O)N(H)e(C1‑4烷基)2‑e取代的具有3个至6个环成员的杂环基、‑C(＝O)具有3个至6个环成员的杂环基、C3‑8环烷基以及C3‑8环烯基，其中如果R7是吡啶，则Rz不是‑NH2；a、j、d、e、n、r以及p独立地选自0、1以及2；k和m独立地选自1和2；u选自0、1、2以及3；并且v和w独立地选自0和1。