[发明专利]取代的甘氨酸衍生的FXIA抑制剂

摘要

本发明提供式(I)的化合物或其立体异构体、互变异构体或药学上可接受的盐，其中所有变量如本文所定义。这些化合物是选择性因子XIa抑制剂或FXIa和血浆激肽释放酶的双重抑制剂。本发明还涉及包含这些化合物的药物组合物以及使用该化合物治疗血栓栓塞和/或炎性病症的方法。

主权项

式(I)的化合物：或其立体异构体、互变异构体、药学上可接受的盐，其中：A独立选自Hal是卤素；R¹和R²独立地选自H、卤素、CN、NR^aR^a、被1‑5个R¹⁰取代的C_1‑6烷基、‑OR^b、‑C(＝O)R^b、‑C(＝O)OR^b、被1‑5个R¹⁰取代的‑(CH₂)_n‑芳基、被1‑5个R¹⁰取代的‑(CH₂)_n‑C_3‑6环烷基和被1‑5个R¹⁰取代的‑(CH₂)_n‑4至6元杂环基；R³独立地选自被1‑5个R⁵取代的C_1‑4烷基、被1‑5个R⁵取代的‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基和被1‑5个R⁵取代的‑(CH₂)_n‑4至10元杂环基；R⁴独立地选自H和被1‑5个R⁶取代的C_1‑4烷基；或者，R³和R⁴与它们都连接的氮原子一起形成被1‑5个R⁵取代的杂环；R⁵在每次出现时独立地选自H、卤素、被0‑5个R^e取代的C_1‑6烷基、＝O、‑(CH₂)_nCN、‑(CH₂)_n‑OR^b、‑(CH₂)_n‑NR^aR^a、‑(CH₂)_n‑C(＝O)R^b、‑(CH₂)_n‑C(＝O)OR^b、‑(CH₂)_n‑C(＝O)NR^aR^a、‑(CH₂)_n‑C(＝NH)NHR^a、‑(CH₂)_n‑NR^aC(＝O)OR^b、‑(CH₂)_n‑NR^aC(＝O)R^b、‑(CH₂)_n‑NR^aC(N‑CN)NHR^a、‑(CH₂)_n‑NR^aC(NH)NHR^a、‑(CH₂)_n‑N＝CR^bNR^aR^a、‑(CH₂)_n‑NR^aC(＝O)NR^aR^a、‑(CH₂)_n‑C(＝O)NR^aR^a、‑(CH₂)_n‑NR^aC(＝S)NR^aC(＝O)R^b、‑(CH₂)_n‑S(＝O)_pR^c、‑(CH₂)_n‑S(＝O)_pNR^aR^a、‑(CH₂)_n‑NR^aS(＝O)_pNR^aR^a、‑(CH₂)_n‑NR^aS(＝O)_pR^c、被1‑5个R⁶取代的‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基、被1‑5个R⁶取代的‑(CH₂)_n‑4至10元杂环基和被1‑5个R⁶取代的‑O‑4至10元杂环基；R⁶在每次出现时独立地选自H、‑(CH₂)_n‑OR^b、＝O、‑(CH₂)_nNH₂、‑(CH₂)_nCN、卤素、被0‑5个R^e取代的C_1‑6烷基、‑(CH₂)_n‑C(＝O)OR^b、‑(CH₂)_n‑OR^b、‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基和被0‑5个R^e取代的‑(CH₂)_n‑4至10元杂环基；R⁷独立地选自H、羟基、OR^b、卤素、NR^aR^a和C_1‑3烷基；R⁸独立地选自‑(CH₂)_nC(O)NR^aR^a、被1‑5个R⁹取代的C_1‑6烷基、被1‑5个R⁹取代的C_2‑6烯基、被1‑5个R⁹取代的C_2‑6炔基、被1‑5个R⁹取代的‑(CR^dR^d)_n‑C_3‑10碳环基，和‑(CR^dR^d)_n‑5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)_p的杂原子且被1‑5个R⁹取代；R⁹在每次出现时独立地选自H、＝O、被1‑3个R¹⁰取代的C_1‑4烷基、卤素、OR^b、CF₃、CN、NO₂、‑NR^aR^a、‑C(O)NR^aR^a、‑NR^aC(O)R^b、‑S(O)_pNR^aR^a、‑NR^aS(O)_pR^c、‑C(O)R^b、‑C(O)OR^b、‑S(O)_pR^c、被1‑3个R¹⁰取代的‑(CH₂)_n‑C_3‑10碳环基，和‑(CH₂)_n‑5至10元杂环基，所述杂环基包含碳原子和1‑4个选自N、O和S(O)_p的杂原子且被1‑3个R¹⁰取代；R¹⁰在每次出现时独立地选自H、被1‑5个R¹¹取代的C_1‑6烷基、被1‑5个R¹¹取代的C_2‑6烯基、被1‑5个R¹¹取代的C_2‑6炔基、被1‑5个R¹¹取代的芳基、被1‑5个R¹¹取代的‑(CH₂)_n‑C_3‑6环烷基、被1‑5个R¹¹取代的‑(CH₂)_n‑O‑4至