[发明专利]具有抗增殖活性的哌啶并苯并二氮杂*化合物

摘要

本发明涉及包含连接至芳族基团的三个稠合的6‑7‑6–元环的吡啶并苯并二氮杂(PDD)及其药用盐，其可用作药物，诸如抗增殖剂。PDD可以由式(I)表示：及其盐和溶剂化物，其中虚线表示C1和C2、C2和C3以及C3和C4中的一个或多个之间任选存在双键；R1和R2是取代基；R3选自H、C1‑12烷基和CH2Ph；R4选自任选地取代的苯基和C5‑9杂芳基基团，条件是任选地取代的C5‑9杂芳基不是吲哚基；R19选自H和(CH2)t‑NR20R21；Y1是N或CH；Y2是N或CH；并且其中Y1和Y2中的至少一个是CH；p是0或1；X1是连接基团；L是接头基团；X2是连接基团或不存在；q选自0、1、2、3、4、5和6；A选自：对于各A1基团，Y3和Y4中的一个选自N‑R17、S和O；并且Y3和Y4中的另一个是CH；并且Y5选自CH、N、S和COH；对于各A2基团，Y6和Y7中的一个独立地选自N和CH；并且Y6和Y7中的另一个是CH；R13、R14、R17、R20和R21独立地选自H和C1‑6烷基；或者：(i)R5和R6一起形成双键；(ii)R5是H并且R6是OH；或者(iii)R5是H并且R6是OC1‑6烷基；条件是当p是0并且A是A1时，则：(a)对于至少一个A1基团，Y3和Y4中的一个选自S和O；或者(b)对于至少一个A1基团，Y5是S；或者(c)R4不是吡咯基、咪唑基、任选地取代的吡咯基或任选地取代的咪唑基。

主权项

1.式(I)的化合物：及其盐和溶剂化物，其中；虚线表示C1和C2、C2和C3以及C3和C4中的一个或多个之间任选存在双键；R1选自R7、＝CH2、＝CH‑(CH2)m‑CH3、＝O、(CH2)m‑OR7、(CH2)m‑CO2R7、(CH2)m‑NR7R8、O‑(CH2)n‑NR7R8、NH‑C(O)‑R7、O‑(CH2)n‑NH‑C(O)‑R7、O‑(CH2)n‑C(O)‑NH‑R7、(CH2)m‑SO2R7、O‑SO2R7、(CH2)m‑C(O)R7和(CH2)m‑C(O)NR7R8；R2选自R9、CH2、＝CH‑(CH2)m‑CH3、＝O、(CH2)r‑OR9、(CH2)r‑CO2R9、(CH2)r‑NR9R10、O‑(CH2)s‑NR9R10、NH‑C(O)‑R9、O‑(CH2)s‑NH‑C(O)‑R9、O‑(CH2)s‑C(O)‑NH‑R9、(CH2)r‑SO2R9、O‑SO2R9、(CH2)r‑COR9和(CH2)r‑C(O)NR9R10；R3选自H、C1‑12烷基和CH2Ph；R4选自任选地用多至三个任选的取代基取代的苯基和C5‑9杂芳基，所述取代基选自OH、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、(CH2)j‑CO2R11、O‑(CH2)k‑NR11R12、(CH2)j‑NR11R12、C(＝O)‑NH‑(CH2)k‑NR11R12；C(＝O)‑NH‑R24和C(＝O)‑NH‑(CH2)k‑C(＝NH)NR11R12；条件是任选地取代的C5‑9杂芳基不是吲哚基；R19选自H和(CH2)t‑NR20R21；Y1是N或CH；Y2是N或CH；并且其中Y1和Y2中的至少一个是CH；p是0或1；j、m、r和t独立地选自0至6的整数；k、n和s独立地选自1至6的整数；X1选自O、S、NR13、CR13R14、CR13R14O、C(＝O)、C(＝O)NR13、NR13C(＝O)、O‑C(O)和C(O)‑O；L选自氨基酸、具有2至6个氨基酸的肽链、可以含有一个或多个碳‑碳双键或三键的含有1至12个碳原子的亚烃基(alkylene)链、低聚甲醛链–(OCH2)1‑12‑、聚乙二醇链‑(OCH2CH2)1‑6‑，所述链可以被O、S和/或NH基团和/或C5‑9亚杂芳基和/或亚苯基中的一个或多个中断；X2选自O、S、NR15、CR15R16、CR15R16O、C(＝O)、C(＝O)NR15、NR15C(＝O)、O‑C(O)和C(O)‑O或者不存在；q选自0、1、2、3、4、5和6；A选自：对于各A1基团，Y3和Y4中的一个独立地选自N‑R17、S和O；并且Y3和Y4中的另一个是CH；并且Y5独立地选自CH、N、S和COH；对于各A2基团，Y6和Y7中的一个独立地选自N和CH；并且Y6和Y7中的另一个是CH；R7和R9独立地选自H、C1‑12烷基、C5‑9杂芳基、C6‑15杂芳基烷基、苯基和C7‑12芳烷基基团；其中所述杂芳基、杂芳基烷基、苯基和芳烷基基团任选地用多至三个任选的取代基取代，所述取代基选自C1‑6烷基、OH、OC1‑6烷基；R24是任选地用多至三个任选的取代基取代的苯基，所述取代基选自OH、C1‑6烷基、OC1‑6烷基、(CH2)j‑CO2R11、O‑(CH2)k‑NR11R12、(CH2)j‑NR11R12、C(＝O)‑NH‑(CH2)k‑NR11R12和C(＝O)‑NH‑(CH2)k‑C(＝NH)NR11R12；R8、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16、R17、R20和R21独立地选自H和C1‑6烷基；或者：(i)R5和R6一起形成双键；(ii)R5是H并且R6是OH；或(iii)R5是H并且R6是OC1‑6烷基；条件是当p是0并且A是A1时，则：(a)对于至少一个A1基团，Y3和Y4中的一个选自S和O；或(b)对于至少一个A1基团，Y5是S；或(c)R4不是吡咯基、咪唑基、任选地取代的吡咯基或任选地取代的咪唑基。