[发明专利]作为DNA甲基转移酶抑制剂的新型化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者其立体异构体或混合物，其中，A、R1、R2和R3如本文所定义，其是选自由DNMT1、DNMT3A和DNMT3B组成的组中的一种或多种DNMT的抑制剂。本发明还涉及含有其的药用或兽医用组合物，并涉及它们在药物中的应用，特别是在治疗和/或预防癌症、纤维化和/或免疫调节中的应用。

主权项

1.式(I)的化合物，或者其药学上或兽医学上可接受的盐，或者式(I)的化合物或任何其药学上或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体或它们的混合物，其选自由式(Ib)、(Ia)、(Ic)和(Id)的化合物组成的组：其中R1是Cy1并且通过碳原子连接至喹啉；Cy1是选自由下述基团组成的组中的已知环体系：(i)苯基；(ii)5或6元杂芳环；(iii)3至7元碳环或杂环单环，其为饱和的或部分不饱和的；(iv)3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环，其稠合、桥接稠合或者螺稠合至3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环；(v)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环或杂环双环稠合的苯基，其中，所述双环的环是螺稠合的；和(vi)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环或杂环双环稠合的5至6元杂芳环，其中，所述双环的环为螺稠合的；其中，Cy1可选地取代有：a)一个Cy2或一个Cy3，和/或b)一个或多个取代基Rc，和/或c)一个或多个取代基Z1，所述Z1可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy2；其中，Cy2或Cy3可选地取代有一个或多个独立地选自Rc和Z2的取代基，所述Z2可选地取代有一个或多个取代基Rc；R2选自由H、Rg、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORg’、‑OC(O)Rg’、‑OC(O)ORg’、‑OC(O)NRg’Rg’、‑NRg’Rg’、‑NRg’C(O)Rg’、‑NRg’C(O)ORg’、‑NRg’C(O)NRg’Rg’、‑NRg’S(O)2Rg’、‑NRg’SO2NRg’Rg’、‑SRg’、‑S(O)Rg’、‑S(O)ORg’、‑SO2Rg’、‑SO2(ORg’)、‑SO2NRg’Rg’、‑SC(O)NRg’Rg’、‑C(O)Rg’、‑C(O)ORg’、‑C(O)NRg’Rg’和‑C(O)NRg’ORg’和‑C(O)NRg’SO2Rg’组成的组；R3是‑ORd；R4、R7、R17、R18独立地是H或Rd；R5、R8、R10、R14、R15独立地选自由H、Re、ORf、‑NRf’Rg’、NRa'CORf和Rf组成的组；R6、R9、R11、R12、R13、R16独立地选自由H、Ra和一个或多个卤素原子组成的组；各个Ra独立地选自由下述基团组成的组：(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链，其中，各个Ra可选地取代有一个或多个卤素原子，各个Ra’独立地是H或Ra；各个Rc独立地选自卤素、‑NO2、‑CN、‑ORg’、‑OC(Y)Rg’、‑OC(Y)ORg’、‑OC(Y)NRg’Rg’、‑NRg’Rg’、‑NRg’C(Y)Rg’、‑NRg’C(Y)ORg’、‑NRg’C(Y)NRg’Rg’、‑NRg’S(O)2Rg’、‑NRg’SO2NRg’Rg’、‑SRg’、‑S(O)Rg’、‑S(O)ORg’、‑SO2Rg’、‑SO2(ORg’)、‑SO2NRg’Rg’、‑SC(Y)NRg’Rg’、‑C(Y)Rg’、‑C(Y)ORg’、‑C(Y)NRg’Rg’、‑C(Y)NRg’ORg’和‑C(O)NRg’SO2Rg’；各个Rd独立地是Re或Rf；各个Re独立地是Cy5，所述Cy5可选地取代有：a)一个Cy7；和/或b)一个或多个取代基Rc，和/或c)一个或多个取代基Z4，所述Z4可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy7；其中，Cy7可选地取代有一个或多个独立地选自Rc和Z5的取代基，所述Z5可选地取代有一个或多个取代基Rc；并且各个Rf独立地是Z3，所述Z3可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy6；其中，Cy6可选地取代有：a)一个Cy8；和/或b)一个或多个取代基Rc，和/或c)一个或多个取代基Z6，所述Z6可选地取代有一个或多个取代基Rc和/或一个Cy8；其中，Cy8可选地取代有一个或多个独立地选自Rc和Z7的取代基，所述Z7可选地取代有一个或多个取代基Rc；各个Rf独立地是H或Rf；各个Rg独立地选自由(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链以及3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环组成的组，其中，各个Rg可选地取代有一个或多个卤素原子，各个Rg’独立地是H或Rg；Y是O、S或NRg’；Z1至Z7独立地选自由(C1‑C12)烷基、(C2‑C12)烯基、(C2‑C12)炔基和具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链组成的组；Cy2、Cy7和Cy8独立地是选自由下述基团组成的组中的已知环体系：苯基；饱和或部分不饱和的3至7元碳环或杂环单环；和5或6元杂芳环；Cy3、Cy5和Cy6独立地是选自由下述基团组成的组中的已知环体系：苯基；5或6元杂芳环；饱和或部分不饱和的3至7元碳环或杂环单环；和3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环，其稠合、桥接稠合或者螺稠合至3至7元饱和或部分不饱和或芳香族的碳环或杂环单环；其中，在碳环中，所有环成员都是碳原子；在杂环和杂芳环中，一个或多个环成员选自N、O和S；并且，在所有饱和或部分不饱和的环中，所述环的一个或两个成员可选地是C(O)和/或C(NH)和/或C[N(C1‑C4)烷基]。