[发明专利]用于治疗疼痛的11;13-修饰的石房蛤毒素类化合物

摘要

本发明提供了化合物，包含所述化合物的药物组合物，制备所述化合物的方法，以及使用所述化合物和组合物治疗与电压门控钠离子通道功能相关的病症的方法，其中所述化合物为式(I)所示的11,13‑修饰的石房蛤毒素类化合物：其中，R1、X1和X3均具有本发明所述定义。

主权项

1.式(I)所示化合物：其中，R1是H、OH、‑OS(O)3‑、‑OS(O)2R5、‑OC(O)R6、‑NR7C(O)R7a、‑OC(O)NR10R10a、‑NR11R11a、‑NH3+、‑NR13S(O)2R13a、或‑NR14C(O)NR14aR14b；X1是R3，和X2是R9；或X1和X2同与之连接的所述‑NC(O)‑一起形成5或6个原子组成的环，其中X1、X2和所述一个或两个另外的环原子独立地选自‑C(O)‑、‑O‑、‑S‑、‑NR8‑、和‑C(R4)(R4a)‑，条件是仅一个选自‑O‑、‑S‑、和‑NR8‑；和其中所述5或6个原子组成的环任选地在两个相邻碳原子上稠合，或者任选地在彼此相邻的一个碳原子和一个氮原子上稠合，以形成饱和或不饱和的6‑12个原子组成的双环；其中所述1、2、3、4、5或6个另外的双环原子独立地为–CR12＝或‑C(R12)2‑；或X1和X2同与之连接的所述‑NC(O)‑一起形成1,3‑二氧‑六氢‑1H‑4,7‑桥亚甲基异吲哚基；各R4和R4a分别独立地为H；C1‑6烷基；或当所述6‑12个原子组成的环是在‑C(R4)(R4a)‑上稠合时，所述‑C(R4)(R4a)‑上的所述R4和R4a中的一个或两个与相邻环原子形成单键或双键；R8是氢；C1‑6烷基；苯基，所述苯基任选地被1、2或3个独立地选自卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、和氰基的基团取代；或当所述6‑12个原子组成的环是在‑NR8‑上稠合时，所述R8与相邻环原子形成单键；各R12分别独立地为氢、卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、或芳基；R3是‑C(O)C1‑6烷基、‑C(O)OC1‑6烷基、或‑C(O)苯基，其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、和芳基的基团取代；R5是H、C1‑6烷基、或芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R5a取代；各R5a，当存在时，分别独立地为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、卤代C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、卤代C1‑6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、苯基、或氰基；R9是C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、或苯基，其中所述苯基任选地被1或2个独立地选自卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、和芳基的基团取代；R6是C1‑6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R6a取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R6a取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2或3个R6a取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基的基团取代；各R6a，当存在时，分别独立地为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、卤代C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、卤代C1‑6烷基磺酰基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、苯基、或氰基；R7是氢或C1‑6烷基；R7a是C1‑6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R7b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R7b取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2或3个R7b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基的基团取代；各R7b，当存在时，分别独立地为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、卤代C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、卤代C1‑6烷基磺酰基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、苯基、或氰基；R10是氢或C1‑6烷基；R10a是C1‑6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；苯基羰基，其中所述苯基任选地被1、2或3个R10b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R10b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R10a取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R10b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基的基团取代；各R10b，当存在时，分别独立地为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、卤代C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、卤代C1‑6烷基磺酰基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、苯基、或氰基；R11是氢或C1‑6烷基；R11a是C1‑6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R11b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R11b取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R11b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2或3个独立地选自C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基的基团取代；和各R11b，当存在时，分别独立地为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、硝基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、卤代C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、卤代C1‑6烷基磺酰基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、苯基、或氰基；R13是氢或C1‑6烷基；R13a是C1‑6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R13b取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R13b取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R13b取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基的基团取代；各R13b，当存在时，分别独立地为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、卤代C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、卤代C1‑6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、苯基、或氰基；R14是氢或C1‑6烷基；R14a是氢或C1‑6烷基；R14b是C1‑6烷基；芳基，所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；芳烷基，其中所述芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；杂芳基，所述杂芳基任选地被1、2、3或4个R14c取代；杂环基，所述杂环基任选地被1、2、3或4个R14c取代；联苯，所述联苯任选地在任一环上被1、2、3或4个R14c取代；或环烷基，所述环烷基任选地被1、2、3或4个独立地选自C1‑6烷基和卤代C1‑6烷基的基团取代；和各R14c，当存在时，分别独立地为卤素、C1‑6烷基、卤代C1‑6烷基、羟基、C1‑6烷氧基、卤代C1‑6烷氧基、C1‑6烷硫基、卤代C1‑6烷硫基、C1‑6烷基亚磺酰基、卤代C1‑6烷基亚磺酰基、C1‑6烷基磺酰基、卤代C1‑6烷基磺酰基、硝基、氨基、C1‑6烷基氨基、二C1‑6烷基氨基、苯基、或氰基；或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、立体异构体、互变异构体、或混合物。