[发明专利]作为DNA甲基转移酶抑制剂的2;4;6;7-四元取代的喹啉化合物

摘要

本发明涉及式(I)的化合物，或其药学或兽医学上可接受的盐，或其立体异构体或立体异构体的混合物，其中，R是选自由式(A)、式(B)、式(C)、式(D)和式(E)组成的组中的基团，并且R1、R2和R3如本文所定义，其是选自由DNMT1、DNMT3A和DNMT3B组成的组中的一种或多种DNMT的抑制剂。本发明还涉及含有它们的药物或兽药组合物，以及其在药物、特别是在治疗和/或预防癌症、纤维化和/或免疫调节中的应用。

主权项

1.式(I)的化合物，或其药学或兽医学上可接受的盐，或者所述式(I)的化合物或任何其药学或兽医学上可接受的盐的任何立体异构体或立体异构体的混合物：其中：R是选自由式(A)、式(B)、式(C)、式(D)和式(E)组成的组中的基团：R1是通过碳原子与喹啉环连接的已知环体系，其选自下组：(i)苯基；(ii)5或6元杂芳环；(iii)3至7元饱和或部分不饱和的碳环式或杂环式单环；(iv)3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环，其与3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环稠合、桥接稠合或螺稠合；(v)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环式或杂环式双环稠合的苯基，其中所述双环的环是螺稠合的；和(vi)与6至14元饱和或部分不饱和的碳环式或杂环式双环稠合的5至6元杂芳环，其中所述双环的环是螺稠合的；其中，R1可选地取代有：a)一个Cy1或一个Cy2，和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z1，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy1；其中，Cy1或Cy2可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z2；R2选自由Rb、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORb’、‑OC(O)Rb’、‑OC(O)ORb’、‑OC(O)NRb’Rb’、‑NRb’Rb’、‑NRb’C(O)Rb’、‑NRb’C(O)ORb’、‑NRb’C(O)NRb’Rb’、‑NRb’S(O)2Rb’、‑NRb’SO2NRb’Rb’、‑SRb’、‑S(O)Rb’、‑S(O)ORb’、‑SO2Rb’、‑SO2(ORb’)、‑SO2NRb’Rb’、‑SC(O)NRb’Rb’、‑C(O)Rb’、‑C(O)ORb’、‑C(O)NRb’Rb’、‑C(O)NRb’ORb’和‑C(O)NRb’SO2Rb’组成的组；R3选自由‑ORd和‑ORe组成的组；R4和R6独立地选自由Cy1和Z1组成的组，所述Z1可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy3；其中，Cy1可选地取代有：a)一个Cy2，和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z2，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy2；其中，Cy2和Cy3可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z3；R5是可选地取代有一个或多个卤原子的(C1‑C6)烷基或可选地取代有一个或多个卤原子的3至7元饱和或部分不饱和的碳环式单环；虚线意味着存在或不存在环体系A或C；R7不存在或者选自由H、Ra、Cy1和Z1组成的组，所述Z1可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy3；其中，Cy1可选地取代有：a)一个Cy2；和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z2，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy2；其中，Cy2和Cy3可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z3；R8和R9独立地选自由H、卤素、可选地取代有一个或多个卤原子的(C1‑C6)烷基和可选地取代有一个或多个卤原子的3至7元饱和或部分不饱和的碳环式单环组成的组；或者另选地R8和R9与它们连接的碳原子一起形成已知环体系A，所述环体系A包含3至7元饱和或部分不饱和的碳环式或杂环式单环，所述单环可选地与3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环稠合、桥接稠合或螺稠合；其中，所述环体系A可选地取代有：a)一个Cy1；和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z1，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy3；其中，Cy1和Cy3可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z2；R10和R11独立地选自由H和Z1组成的组，所述Z1可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy3；其中，Cy3可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z3；或者另选地R10和R11与它们连接的碳原子一起形成已知环体系C，所述环体系C包含3至7元饱和或部分不饱和的碳环式或杂环式单环，所述单环可选地与3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环稠合、桥接稠合或螺稠合；其中，所述环体系C可选地取代有：a)一个Cy1；和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z1，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy3；其中，Cy1和Cy3可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z2；B是包含3至7元饱和或部分不饱和的杂环式单环的已知环体系，所述单环可选地与3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环稠合、桥接稠合或螺稠合；其中，所述环体系B可选地取代有：a)一个Cy1；和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z1，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy3；其中，Cy1和Cy3可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z2；每个Ra独立地选自由卤素、‑NO2、‑CN、‑ORb’、‑OC(Y)Rb’、‑OC(Y)ORb’、‑OC(Y)NRb’Rb’、‑NRb’Rb’、‑NRb’C(Y)Rb’、‑NRb’C(Y)ORb’、‑NRb’C(Y)NRb’Rb’、‑NRb’S(O)2Rb’、‑NRb’SO2NRb’Rb’、‑SRb’、‑S(O)Rb’、‑S(O)ORb’、‑SO2Rb’、‑SO2(ORb’)、‑SO2NRb’Rb’、‑SC(Y)NRb’Rb’、‑C(Y)Rb’、‑C(Y)ORb’、‑C(Y)NRb’Rb’、‑C(Y)NRb’ORb’和‑C(O)NRb’SO2Rb’组成的组；每个Rb’独立地为H或Rb；每个Rb独立地选自由(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链以及3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环组成的组，其中，每个Rb可选地取代有一个或多个卤原子，Rd是Cy1，其可选地取代有：a)一个Cy2；和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z1，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy2；其中，Cy2可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z2；Re是包含至少4个碳原子的部分，其选自由(C1‑C12)烷基、(C2‑C12)烯基、(C2‑C12)炔基以及具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链组成的组；其中，Re可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy3；其中，Cy3可选地取代有：a)一个Cy4；和/或b)一个或多个取代基Ra，和/或c)一个或多个取代基Z3，其可选地取代有一个或多个取代基Ra和/或一个Cy4；其中，Cy4可选地取代有一个或多个取代基，所述取代基独立地选自Ra和可选地取代有一个或多个取代基Ra的Z4；Y是O、S或NRb’；Z1、Z2、Z3和Z4独立地选自由(C1‑C12)烷基、(C2‑C12)烯基、(C2‑C12)炔基以及具有一个或多个双键和一个或多个三键的(C2‑C6)烃链组成的组；Cy1和Cy3独立地为已知环体系，所述环体系选自下组：苯基；5或6元杂芳环；3至7元饱和或部分不饱和的碳环式或杂环式单环；和与3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环稠合、桥接稠合或螺稠合的3至7元饱和或部分不饱和的或芳族碳环式或杂环式单环；Cy2和Cy4独立地为已知环体系，所述环体系选自下组：苯基；3至7元饱和或部分不饱和的碳环式或杂环式单环；和5或6元杂芳环；其中，在所述碳环中，所有环成员都是碳原子；而在所述杂环和杂芳环中，一个或多个环成员选自N、O和S；并且其中，在所有饱和或部分不饱和的环中，一个或两个环成员可选地为C(O)和/或C(NH)和/或C[N(C1‑C4)烷基]。