[发明专利]TRK抑制剂抗性癌症中的点突变以及与此相关的方法

摘要

根据对来自对象样品的细胞的检测，所述细胞在NTRK1和/或NTRK2和/或NTRK3中具有至少一个点突变，本文提供了治疗患有癌症的对象的方法，为患有癌症的对象选择治疗的方法，为不包括Trk抑制剂的治疗选择患有癌症的对象的方法，确定患有癌症的对象对以Trk抑制剂的治疗有积极响应的可能性的方法，预测在患有癌症的对象中Trk抑制剂功效的方法，确定对象发展Trk抑制剂抗性癌症的风险的方法，和确定对象中Trk抑制剂抗性癌症存在的方法。

主权项

1.一种治疗患有癌症的对象的方法，所述方法包括：(a)向所述对象给予一个或多个剂量的第一Trk抑制剂一段时间；(b)步骤(a)后，确定获自所述对象的样品中的癌细胞是否具有(i)NTRK1基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，和/或(iii)NTRK3基因中的点突变，其导致表达包括在下述氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705；并且(c)向具有癌细胞的对象给予包括一个或多个剂量的第二Trk抑制剂或其药学上可接受的盐的治疗，所述癌细胞具有(i)NTRK1基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，和/或(ii)NTRK2基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，和/或(iii)NTRK3基因中至少一个点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705；或(d)向具有癌细胞的对象给予增加剂量的所述第一Trk抑制剂，所述癌细胞不具有(i)NTRK1基因中的点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkA蛋白：517、542、568、573、589、595、599、600、602、646、656、657、667和676，或者(ii)NTRK2基因中的点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkB蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、672、682、683、693和702，或(iii)NTRK3基因中的点突变，其导致表达包括在选自下组的一个或多个氨基酸位置处突变的TrkC蛋白：545、570、596、601、617、623、624、628、630、675、685、686、696和705。