[发明专利]作为泛素-特异性蛋白酶1抑制剂的嘌呤酮

摘要

本申请涉及可用于治疗癌症和其它USP1相关的疾病和病症的USP1的抑制剂，其具有下式：其中R1、R2、R3、R3'、R4、R5、X1、X2、X3、X4和n在本文中描述。

主权项

1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、同位素、前药、立体异构体和互变异构体，其中：X1是CR6或N；X2是CR7或N；X3是CR8或N；X4是CR9或N；R1是H、‑CD3、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)卤代烷基、(C2‑C6)羟基烷基、(C3‑C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂环烷基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：卤素、–OR20、‑C(O)R20、‑CO2R20、‑NR18R19、‑NR20C(O)R21、‑C(O)NR20R21、‑NR20C(O)NR21R22、‑NR20S(O)rR21、‑S(O)rNR20R21、‑NR20S(O)rNR21R22、‑S(O)rR20、‑P(O)R20R21、氧代基和–Si((C1‑C4)烷基)3；R2是(C6‑C14)芳基、杂芳基、(C3‑C10)环烷基或杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R10取代；R3是H、D、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、杂环烷基、卤素‑C(O)OH、‑C(O)NH2或CN；R3'是H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、杂环烷基、‑C(O)OH、‑C(O)NH2或CN；或R3和R3'连同它们所附接的碳原子一起可形成(C3‑C7)环烷基环；R3和R3'连同它们所附接的碳原子一起可形成杂环烷基环；R4是(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、(C3‑C8)环烷基、‑O‑(C0‑C2)‑亚烷基‑(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、‑O‑(C0‑C2)‑亚烷基‑杂环烷基、卤素、–OH、‑NH2、CN、‑C(O)(C1‑C4)烷基、‑C(O)O(C1‑C4)烷基、‑NR20C(O)O(C1‑C4)烷基、‑Si(CH3)3、‑SF5、‑S(O)p(C1‑C4)烷基、‑S(O)p(NH)(C1‑C4)烷基、‑NH(C1‑C4)烷基、‑N((C1‑C4)烷基)2、‑NH‑(C0‑C2)‑亚烷基‑(C3‑C8)环烷基或‑NH‑(C0‑C2)‑亚烷基‑杂环烷基，其中所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C3‑C8)环烷基、卤素、‑OH、‑S(O)r(C1‑C4)烷基、‑S(O)r(NH)(C1‑C4)烷基、‑SF5、‑Si(CH3)3、‑NH2、‑NH(C1‑C4)烷基、‑N((C1‑C4)烷基)2、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C4)烷基和–C(O)N((C1‑C4)烷基)2；并且所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)卤代烷基和卤素的一个或多个取代基任选地取代；或R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C6‑C14)芳基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂芳基环；或R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的(C5‑C7)环烷基环；或在相邻原子上的R4和X4连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R17任选地取代的杂环烷基环；R5是H、D、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、卤素、(C3‑C6)环烷基、杂环烷基、‑C(O)O(C1‑C4)烷基、‑C(O)(C1‑C4)烷基、‑C(O)NR13R14、‑OH、‑NH2、CN、‑NH(C1‑C4)烷基、‑N((C1‑C4)烷基)2或‑NR13C(O)R14；或R1和R5连同它们所附接的原子一起形成杂环烷基环；每个R6、R7、R8和R9在每次出现时独立地是H、D、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、(C3‑C8)环烷基环、杂环烷基或卤素，其中所述烷基被一个或多个(C1‑C6)烷氧基任选地取代；每个R10在每次出现时独立地是D、‑CD3、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、卤素、‑C(O)R14、‑C(O)OR13、‑NR13R14、‑NR13C(O)R14、‑NR13C(O)NR13R14、‑C(O)NR13R14、‑S(O)pR14、‑NR13S(O)pR14、‑S(O)pNR13R14、‑CN、–(C0‑C2)‑亚烷基‑(C6‑C14)芳基、–(C0‑C2)‑亚烷基‑杂芳基、–(C0‑C2)‑亚烷基‑(C3‑C8)环烷基、–(C0‑C2)‑亚烷基‑杂环烷基、–O‑(C0‑C2)‑亚烷基‑芳基、–O‑(C0‑C2)‑亚烷基‑杂芳基、–O‑(C0‑C2)‑亚烷基‑(C3‑C8)环烷基或–O‑(C0‑C2)‑亚烷基‑杂环烷基，其中所述芳基、杂芳基、环烷基和杂环烷基被一个或多个R11任选地取代并且所述烷基、烯基、炔基和烷氧基被一个或多个R12任选地取代；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C6‑C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂芳基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的(C3‑C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R10连同它们所附接的原子一起可形成被一个或多个R11任选地取代的杂环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺环烷基环；或两个R10在附接它们的相同原子上可形成被一个或多个R11任选地取代的螺杂环烷基环；每个R11在每次出现时独立地是D、‑CD3、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、卤素、CN、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑C4)烷基、‑N((C1‑C4)烷基)2、‑C(O)O(C1‑C4)烷基、‑S(O)q(C1‑C4)烷基、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C4)烷基、‑C(O)N((C1‑C4)烷基)2、‑NHC(O)(C1‑C4)烷基、‑N((C1‑C4)烷基)C(O)(C1‑C4)烷基、(C6‑C14)芳基、杂芳基、(C3‑C8)环烷基或杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、‑C(O)OH、‑C(O)O(C1‑C4)烷基、‑C(O)(C1‑C4)烷基、‑S(O)q(C1‑C4)烷基、‑C(O)NH(C1‑C4)烷基、‑C(O)N((C1‑C4)烷基)2、‑OH、‑NH2、‑CN、‑NH(C1‑C4)烷基和‑N((C1‑C4)烷基)2；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C5‑C8)环烷基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成(C6‑C14)芳基环；或在相邻原子上的两个R11连同它们所附接的原子一起可形成杂芳基环；或两个R11连同它们所附接的原子一起可形成C＝O；每个R12在每次出现时独立地是(C1‑C6)烷氧基、‑NR15R16、‑NR15C(O)NR15R16、‑NR15C(O)R16、‑NR15S(O)mR16或‑C(O)NH(C3‑C8)环烷基；每个R13在每次出现时独立地是H或(C1‑C4)烷基；每个R14在每次出现时独立地是H、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)卤代烷基、–(C0‑C2)‑亚烷基‑(C3‑C8)环烷基、–(C0‑C2)‑亚烷基‑杂环烷基、–(C0‑C2)‑亚烷基‑(C6‑C14)芳基或–(C0‑C2)‑亚烷基‑杂芳基，其中所述烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：被(C1‑C4)烷氧基任选地取代的(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)卤代烷基、(C1‑C4)卤代烷氧基、(C6‑C14)芳基、杂芳基、卤素、–OH、‑NH2、CN、‑C(O)NH2、‑C(O)NH(C1‑C4)烷基、‑C(O)N((C1‑C4)烷基)2、‑NH(C1‑C4)烷基和‑N((C1‑C4)烷基)2；或R13和R14连同它们所附接的氮原子一起可形成被一个或多个R23任选取代的杂环烷基环；每个R15在每次出现时独立地是H或(C1‑C4)烷基；每个R16在每次出现时独立地是H、(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C2‑C6)卤代烷基、(C3‑C8)环烷基或–(C0‑C2)‑亚烷基‑杂芳基，其中所述烷基、烯基、炔基、环烷基和杂芳基被独立选自(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)卤代烷基、(C1‑C4)卤代烷氧基和卤素的一个或多个取代基任选地取代；每个R17在每次出现时独立地是(C1‑C6)烷基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、卤素、–OH、‑NH2或CN；每个R18和R19在每次出现时独立地是H或(C1‑C4)烷基；或R18和R19连同它们所附接的氮原子一起可形成杂环烷基环；每个R20、R21和R22在每次出现时独立地是H、(C1‑C4)烷基或(C6‑C14)芳基；每个R23独立地选自(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)卤代烷氧基、卤素、‑C(O)(C1‑C4)烷基、‑C(O)O(C1‑C4)烷基、‑C(O)(C3‑C8)环烷基、‑C(O)杂环烷基、–OH、‑NH2和CN，其中所述烷基和烷氧基被选自以下的一个或多个取代基任选地取代：(C1‑C4)烷氧基和‑OH；或两个R23在附接它们的相同原子上可形成螺杂环烷基环；和每个m、n、p、q和r独立地是0、1或2。