[发明专利]大环广谱抗生素

摘要

本文提供了抗细菌化合物，其中在一些实施方案中该化合物具有广谱生物活性。在多个实施方案中，该化合物通过抑制细菌中的必需蛋白质——细菌1型信号肽酶(SpsB)而起作用。还提供了使用本文所述化合物的药物组合物和治疗方法。

主权项

1.式(I)化合物，或其药学上可接受的盐、溶剂化物或前药：其中：R1和R2各自独立地为H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)烷基‑OR23、‑CH2CH(OH)CH2NH2、‑CH2CH(杂环烷基)CH2NH2、‑CH2C(O)NH2、‑CH2C(O)N(H)CH2CN、‑(C1‑C6)烷基‑C(O)OR23、‑(C1‑C6)烷基‑NR21R22、‑(C1‑C6)烷基‑C(O)NR25R26、‑(C1‑C6)烷基‑N(R23)C(O)(C1‑C6)烷基NR21R22或‑(C1‑C6)烷基‑C(O)N(R23)(C1‑C6)烷基或任选取代的杂环烷基；R6、R7和R8各自独立地为H或‑(C1‑C6)烷基；R9为H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)卤代烷基或‑(C3‑C6)环烷基；R10为H或‑(C1‑C6)烷基；R11和R12各自独立地为H、‑NH2、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)烷基‑OR23、‑(C1‑C6)烷基‑SR23、‑(C1‑C6)烷基‑C(O)OR23、‑(C1‑C6)烷基‑NR21R22、‑(C1‑C6)烷基‑CN、‑(C1‑C6)烷基‑C(O)NR25R26、‑(C1‑C6)烷基‑S(O)‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)烷基‑N(H)CH＝NH、‑(C1‑C6)烷基‑N(H)C(NH)NH2、‑(C1‑C6)烷基‑杂环烷基、任选取代的‑(C1‑C6)烷基‑N(H)杂环烷基或‑(C1‑C6)烷基‑杂芳基；或者R11和R18组合形成任选取代的杂环烷基环，且R12为H；R15、R16、R17和R18各自独立地为H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C3‑C6)环烷基、‑(C1‑C6)烷基‑OR23、‑(C1‑C6)烷基‑C(O)OR23或‑(C1‑C6)烷基‑NR21R22；A为‑CN、‑CH2CN、‑CH＝CHCN、‑CH2N(H)C(O)CH2CN、‑CH2N(H)C(O)N(H)R24、‑C(O)N(H)R34、‑C(O)N(H)C(R23)2C(O)OR29、‑C(O)N(H)C(R23)2C(O)NR32R33、‑C(O)N(H)C(R23)2C＝NR30、‑C(O)N(H)SO3H、‑C(O)N(H)SO2CH＝CH2、‑C(O)N(H)N(R24)C(O)CH＝CH2、‑C(O)N(H)N(R24)C(O)CH2Cl、X为任选取代的‑(C1‑C6)烷基‑、‑(C2‑C6)烯基‑、‑(C2‑C6)炔基、‑(C3‑C7)环烷基‑、任选取代的杂环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂芳基、‑O‑(C1‑C6)烷基‑、‑N(R24)(C1‑C6)烷基‑、‑N(R24)(C6‑C10)芳基‑或‑SO2(C1‑C6)烷基‑；Y为键、任选取代的‑(C1‑C6)烷基‑、‑(C2‑C6)烯基‑、‑(C2‑C6)炔基、‑(C1‑C6)烷基‑N(R24)(C1‑C6)烷基‑、‑O‑(C1‑C6)烷基‑、‑O(C6‑C10)芳基‑、‑N(R24)(C1‑C6)烷基‑、‑N(R24)SO2(C1‑C6)烷基‑、‑N(R24)C(O)(C1‑C6)烷基‑、‑C(O)(C1‑C6)烷基‑、‑S(C1‑C6)烷基‑、‑SO2(C1‑C6)烷基‑、‑C(O)NH(C1‑C6)烷基‑、‑(C3‑C7)环烷基‑、任选取代的‑C(O)N(R24)芳基‑、任选取代的‑N(R24)C(O)芳基‑、任选取代的‑N(R24)SO2芳基‑、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；Z为H、卤素、‑NH2、‑CN、‑CF3、‑CO2H、‑(C1‑C12)烷基、‑(C2‑C12)烯基、‑(C2‑C12)炔基、‑C(O)NR25R26、‑O‑(C1‑C12)烷基、‑N(R24)(C1‑C12)烷基、‑N(R24)C(O)(C1‑C12)烷基、任选取代的‑(C3‑C7)环烷基、‑(C1‑C6)烷基‑杂环烷基、任选取代的芳基或任选取代的杂芳基；每个R21和R22独立地为H、‑(C1‑C6)烷基、‑(C1‑C6)杂烷基、‑(C1‑C6)烷基‑CO2H、‑C(O)(C1‑C6)烷基、‑C(O)N(R31)2、‑SO2N(R31)2；或者R21和R22与它们所附接的氮原子形成杂环烷基环；每个R31独立地为H或‑(C1‑C6)烷基；或者两个R31与它们所附接的氮原子形成杂环烷基环；每个R23独立地为H或‑(C1‑C6)烷基；每个R24独立地为H或‑(C1‑C6)烷基；每个R25和R26独立地为H或任选取代的‑(C1‑C6)烷基；或者R25和R26与它们所附接的氮原子形成杂环烷基环；每个R27独立地为卤素、‑(C1‑C6)烷基或‑(C1‑C6)杂烷基；每个R28独立地为卤素、‑(C1‑C6)烷基或‑(C1‑C6)杂烷基；R29为‑CH2C(O)NH2或任选取代的芳基；R³⁰为R32为H或‑(C1‑C6)烷基；R33为‑CH2CN、‑OC(O)(C1‑C6)烷基或‑SO2NH2；R³⁴为‑OH、‑NH₂、‑CN、‑CH₂CH₂CN、‑O(C₁‑C₆)烷基、‑C(O)(C₁‑C₆)烷基、‑SO₂NH₂、p为0、1或2；且q为0、1或2。