[发明专利]作为非全身性TGR5激动剂的经取代4-苯基吡啶化合物

摘要

本发明涉及适用于治疗化学疗法诱发的腹泻、糖尿病、II型糖尿病、妊娠性糖尿病、空腹葡萄糖受损、葡萄糖耐受性受损、胰岛素抗性、高血糖症、肥胖症、代谢综合征、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、与尤其是在短肠综合征期间的胃肠外营养疗法相关的病症和肠易激综合征(IBS)以及其他TGR5相关疾病和病症的非全身性TGR5激动剂，其具有结构式：其中R1、R2、R2'、R3、R4、X1、X2、X3、X4、Q和n在本文中加以描述。

主权项

1.一种式(I')化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、前药、立体异构体和互变异构体，其中：Q是C＝(O)、‑CH2‑、–NR5‑或–O‑；当Q是C＝(O)时，则Q1是–NR5'‑，当Q是–NR5‑或–O‑时，则Q1是–CH2‑，或当Q是‑CH2‑时，则Q1是–O(CH2)0‑1‑或‑NR5‑；X1是CR6或N；X2是CR7或N；X3是CR8或N；X4是CR9或N；Y是CRb或N；Ra和Rb各自独立地是H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基或卤素；或R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基；R1是H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、卤素、‑S(O)p(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、‑O‑(C3‑C8)环烷基或–O‑杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1‑C4)烷氧基、‑OH、‑NH2、‑NH(C1‑C4)烷基和‑N((C1‑C4)烷基)2的取代基取代；或R1和Ra连同它们所连接的碳原子一起形成杂环烷基；或R1和R3当在邻近原子上时连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基；R2和R2'各自独立地是H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基或(C1‑C6)卤代烷氧基；或R2和R2'连同它们所连接的碳原子一起形成(C3‑C8)环烷基或杂环烷基；各R3在每次出现时独立地是(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、卤素、‑S(O)p(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、‑O‑(C3‑C8)环烷基或–O‑杂环烷基，其中所述烷基、烷氧基、环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自卤素、(C1‑C4)烷氧基、–OH、‑NH2、‑NH(C1‑C4)烷基和‑N((C1‑C4)烷基)2的取代基取代；或R1和R3连同它们所连接的碳原子一起形成任选被一个或多个选自(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基和卤素的取代基取代的杂环烷基；R4是H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、卤素、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、‑OH、‑NH2、CN、‑S(O)m(C1‑C6)烷基、‑NH(C1‑C4)烷基或‑N((C1‑C4)烷基)2；R5是H、(C1‑C6)烷基、‑C(O)NR10R11、‑C(O)(C1‑C6)烷基或‑C(O)O(C1‑C6)烷基；各R6和R9独立地是H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、卤素、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、‑OH、‑NH2、CN、‑S(O)o(C1‑C6)烷基、‑NH(C1‑C4)烷基或‑N((C1‑C4)烷基)2；各R7和R8独立地是H、(C1‑C8)烯基、(C1‑C8)炔基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、卤素、(C3‑C8)环烷基、(C3‑C8)环烯基、杂环烷基、‑OH、‑NH2、‑S(O)qNH2、‑S(O)qOH、CN或(C1‑C18)烷基，其中所述(C1‑C18)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：‑O‑、‑NR13‑、‑S(O)q‑、‑C(O)‑、‑C(CH2)‑或‑C(NH)‑，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则两个–O‑、两个‑S(O)q‑、或两个‑NR13‑以及–O‑和‑NR13‑不是邻接的，其中所述烷基任选被一个或多个R12取代，并且其中所述环烷基和环烯基任选被一个或多个R13取代；R10和R11各自独立地是H或任选被一个或多个独立地选自–NH2和OH的取代基取代的(C1‑C6)烷基；R12是D、‑OH、卤素、–NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、–N((C1‑C6)烷基)2、‑C(O)OH、‑OC(O)(C1‑C6)烷基、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、(C6‑C10)芳基、杂芳基或R17，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自‑OH、–NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、–N((C1‑C6)烷基)2、卤素和R14的取代基取代；R13是H、‑OH、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、(C6‑C10)芳基、杂芳基或(C1‑C12)烷基，其中所述(C1‑C12)烷基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：‑O‑、‑NR13‑、‑S(O)r‑、‑C(O)‑或‑C(NH)‑，前提是当所述烷基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R15取代，并且其中所述环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选被一个或多个选自‑OH、‑C(O)OH、–NH2、‑NH(C1‑C6)烷基和–N((C1‑C6)烷基)2的取代基取代；R14是(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、‑O‑(C3‑C8)环烷基、‑O‑杂环烷基、(C1‑C12)烷基或(C2‑C12)烯基，其中所述(C1‑C12)烷基和所述(C2‑C12)烯基的0至7个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：‑O‑、‑NR13‑、‑S(O)r‑、‑C(O)‑或‑C(NH)‑，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R15取代，并且所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个R16取代；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成C＝(O)；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3‑C8)环烷基或杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C3‑C8)螺环烷基或螺杂环烷基；或当R12是环烷基或杂环烷基时，两个R14连同它们所连接的原子一起形成任选被一个或多个R13取代的(C6‑C10)芳基或杂芳基；R15是‑OH、–NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、–N((C1‑C6)烷基)2、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、(C6‑C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3‑C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、–C(O)OH、‑OH、–NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、–N((C1‑C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；R16是‑OH、‑C(O)OH、–NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、–N((C1‑C6)烷基)2、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)羟基烷基、(C3‑C8)环烷基、杂环烷基、‑O‑(C3‑C8)环烷基、‑O‑杂环烷基、(C6‑C10)芳基或杂芳基，其中所述(C3‑C8)环烷基和杂环烷基任选被一个或多个选自(C1‑C6)羟基烷基、(C1‑C6)氨基烷基、–C(O)OH、‑OH、–NH2、‑NH(C1‑C6)烷基、–N((C1‑C6)烷基)2和氧代基的取代基取代；R17是(C1‑C18)烷基或(C2‑C18)烯基，其中所述(C1‑C18)烷基和所述(C2‑C18)烯基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：‑O‑、‑NR13‑、‑S(O)r‑、‑C(O)‑或‑C(NH)‑，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基和烯基任选被一个或多个R18取代；R18是R19、(C6‑C10)芳基或杂芳基，任选被一个或多个R21取代；R19是(C1‑C18)烷基，其中所述(C1‑C18)烷基的0至8个亚甲基任选被选自由以下组成的组的部分置换：‑O‑、‑NR13‑、‑S(O)r‑、‑C(O)‑或‑C(NH)‑，前提是当所述烷基或烯基中的任何两个亚甲基被置换时，则O和N不是邻接的，并且其中所述烷基任选被一个或多个R20取代R20是任选被一个或多个R21取代的(C6‑C10)芳基或杂芳基；R21是H、(C1‑C6)烷基、(C1‑C6)烷氧基、(C1‑C6)卤代烷基、(C1‑C6)卤代烷氧基或卤素；或两个R21当在邻近原子上时一起形成任选被一个或多个R22取代的环烷基或杂环烷基；R22是–C(O)NH2、–C(O)NH(C1‑C6)烷基、–C(O)N((C1‑C6)烷基)2、–C(O)(C3‑C7)环烷基或–C(O)杂环烷基，其中所述环烷基和杂环烷基任选被一个或多个独立地选自–OH和CN的取代基取代；各m、o、p、q和r在每次出现时独立地是0、1或2；并且n是0、1或2。