[发明专利]一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法

摘要

本发明涉及一种抗过敏药物卡比沙明不对称的合成方法，具体是将(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮氧化得到(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物；用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物制备(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物还原得到(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇与2‑氯‑N,N‑二甲基乙胺进行醚化反应，得到产品，总产率为74.6％。

主权项

一种抗过敏药物卡比沙明的不对称合成方法，该化合物的结构式如式I，具体合成方法包括以下步骤：步骤(1)氧化，将(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮(式II)溶于过氧化物溶液中，加入乙酸，加热到80‑90℃反应10‑15h，TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体，即(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物(式III)；步骤(2)不对称转移氢化，在容器中，加入手性催化剂，(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物(式III)，氢源，密封，用氮气置换3次气体，再用注射器加入混合溶剂，30‑60℃反应20‑28小时，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体，即(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物(式IV)；步骤(3)还原，将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物(式IV)溶解在溶剂中，加入还原剂，30‑40℃反应10‑15h，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得白色固体(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇(V)；步骤(4)醚化，将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇(V)溶解在溶剂中，加入氢氧化钠，搅拌30min；然后加入2‑氯‑N,N‑二甲基乙胺和碳酸钾，加热到80‑100℃，反应8‑12h，冷却至室温，加入水稀释，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，用石油醚和乙酸乙酯重结晶得目标产物，即(S)‑卡比沙明；具体反应路线如下：