[发明专利]一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法

摘要

本发明涉及眼科药物苯磺酸贝他斯汀不对称的合成方法，具体将(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮氧化得到(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物；用单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物作催化剂，甲酸钠、或者甲酸与三乙胺的混合物、或者异丙醇为氢源，通过不对称转移氢化还原(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物制备(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物；将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物还原制备(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇；(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇与4‑(4‑溴哌啶‑1‑基)丁酸乙酯缩合得到眼科药物苯磺酸贝他斯汀，总产率61.6%。

主权项

1.一种眼科药物苯磺酸贝他斯汀的不对称合成方法，其特征在于，该化合物结构式如式I：所述方法包括以下步骤，步骤(1)氧化：将(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮(式II)溶于过氧化物溶液中，加入乙酸，加热到80‑90℃反应10‑15h，TLC检测反应进度，直至原料反应完全，加入饱和碳酸氢钠溶液，二氯甲烷萃取，洗涤，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，减压除去溶剂，得到白色固体，即(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物(式III)；步骤(2)不对称转移氢化：往(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲酮‑N‑氧化物(式III)中加入手性催化剂，氢源，密封，用氮气置换2‑5次气体，30‑50℃下反应20‑30h，反应结束后加入水，用乙酸乙酯萃取3次，合并浓缩至干，纯化得白色固体(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物(式IV)，该步骤中所述的氢源为甲酸钠、或者任意比例的三乙胺和甲酸的混合物、或者异丙醇、或者氢气，以及上述不同氢源二种或多种任意比例的混合物，所述的手性催化剂为所述手催化剂为(R,R)‑或(S,S)‑N‑单磺酰‑二芳基手性乙二胺与过渡金属钌、铑或者铱的配合物，其结构通式如式1、式2所示，所述结构通式1和2中，M为Ru、Rh或Ir；Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基中的任意一种；R为‑CH₃、‑CF₃、‑C₆H₅、4‑CH₃C₆H₄、4‑CF₃C₆H₄、4‑(t‑Bu)‑C₆H₄‑、3,4‑(CH₃)₂‑C₆H₃‑、2,4,6‑(CH₃)₃‑C₆H₂‑、2,6‑Cl₂‑C₆H₃‑、2,4,6‑(i‑Pr)₃‑C₆H₂‑、C₆F₅、或萘基中的任意一种；R’为H、CH₃或i‑Pr；L为苯、1,4‑二甲基苯、1‑甲基‑4‑异丙基苯、1,3,5‑三甲基苯、1,2,3,4,5‑五甲基苯、1,2,3,4,5,6‑六甲基苯或五甲基环戊二烯中的任意一种；X为Cl^‑、[OTf]^‑、[PF₆]^‑、[BF₄]^‑、[SbF₆]^‑或手性磷酸阴离子中的任意一种；Y为C或O；步骤(3)还原：(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇‑N‑氧化物(式IV)溶解在溶剂中，加入还原剂中，30‑40℃下反应10‑15h，反应结束后乙酸乙酯萃取，有机相干燥，脱溶即可得到白色固体(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇(式V)；步骤(4)缩合：将(S)‑(4‑氯苯基)(2‑吡啶基)甲醇(式V)溶于溶剂中，在0℃下分批加入质量浓度为50‑70％NaH，通入氮气，搅拌至无气体产生，再滴加4‑(4‑溴哌啶‑1‑基)丁酸乙酯(式VI)的无水四氢呋喃溶液，滴加完毕后升温至30‑50℃反应5‑9h，冷却至0℃，再滴加饱和氯化铵水溶液，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得无色有状物0.34g，即中间体(VII)；步骤(5)酯水解：将中间体(式(VII))溶解在溶剂中，在10‑30℃下加入1‑5mol/L的氢氧化钠水溶液搅拌反应10‑15h，加入3mol/L的盐酸调至中性，乙酸乙酯萃取，有机相干燥、脱溶，得泡沫状物即中间体(VIII)；步骤(6)成盐：将上述制备的中间体(式(VIII))溶解在溶剂中控制温度在10‑15℃，加入苯磺酸一水合物和(S)‑苯磺酸贝他斯汀的晶种，搅拌10‑15小时，过滤干燥，得白色固体(S)‑苯磺酸贝他斯汀，即目标化合物；具体反应路线如下：