[发明专利]基于VHL配体诱导BET降解的双功能分子及其制备和应用

摘要

本发明涉及新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药的制备方法以及这些化合物和其药用组合物在治疗肿瘤，炎症，免疫等疾病中的应用。本发明涉及的双功能小分子是一种蛋白降解靶向联合体(PROTACs)，它们能够选择性诱导BET蛋白降解。本发明通过使用连接臂将BET蛋白小分子抑制剂和E3泛素连接酶复合体中von Rippel‑Lindau(VHL)蛋白配体连接获得双功能小分子。

主权项

如下通式所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物或前药，A‑L‑B其中：A是E3泛素连接酶复合体中VHL蛋白的小分子配体，结构通式如下所示：其中：R1选自‑H、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2CH3、‑C(CH3)3；R2、R3相同或不同，分别独立地选自‑H、‑D、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑CN、‑NH2、‑OH、‑CH3、‑CH2F、CHF2、‑CF3、‑CH2D、‑CHD2、‑CD3、‑CH2CH3；R4选自‑H、‑CH3、‑CH2CH3、‑CH2CH2CH3、‑C(CH3)3；R5、R6相同或不同，分别独立地选自‑H、‑D、‑F、‑Cl、‑Br、‑I、‑NO2、‑CN、‑NH2、‑OH、‑CH3、‑CH2F、CHF2、‑CF3、‑CH2D、‑CHD2、‑CD3、‑CH2CH3；L是连接臂，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链，通过共价键与A和B相连，部分连接臂结构如下通式所示：其中：n选自1‑10之间的整数；B是BET蛋白抑制剂或其衍生物。