[发明专利]一种罗氟司特关键中间体的合成方法

摘要

本发明公开了一种罗氟司特关键中间体的合成方法。具体而言，该合成方法包括下列步骤1)制备3‑甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；2)制备3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；3)制备3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；4)制备3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸。在现有的合成方法相比，本发明中的方法选用价格低廉的原料，大大降低了生产成本；以香草醛为起始原料，避免了相似杂质的产生；以重结晶代替柱层析作为纯化手段，有利于大规模生产应用，并且具有较高的收率和纯度。

主权项

一种罗氟司特关键中间体的合成方法，其包括下列步骤：1)制备3‑甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛：向反应容器中加入如式II所示的香草醛、反应溶剂和缚酸剂，在搅拌条件下将上述体系加热至80～100℃，然后通入二氟一氯甲烷，香草醛完全反应后停止加热，加水淬灭反应后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩，得到如式III所示的3‑甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；2)制备3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛：向反应容器中加入步骤1)中得到的如式III所示的3‑甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛、反应溶剂和锂盐，在搅拌条件下将上述体系加热至回流，3‑甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛完全反应后停止加热，调节pH值至1～2后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩、重结晶，得到如式IV所示的3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；3)制备3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛：向反应容器中加入步骤2)中得到的如式IV所示的3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛、反应溶剂和缚酸剂，将上述体系于室温搅拌，然后加入溴甲基环丙烷，3‑羟基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛完全反应后加水淬灭反应，然后用有机溶剂萃取，有机相经洗涤、干燥、浓缩，得到如式V所示的3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛；4)制备3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸：向反应容器中加入步骤3)中得到的如式V所示的3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛和乙酸，将上述体系于室温搅拌，然后加入氨基磺酸，冷却至5～10℃后再加入亚氯酸钠水溶液，然后升至室温反应，3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲醛完全反应后加水淬灭反应，经搅拌、过滤、洗涤、干燥，得到作为罗氟司特关键中间体的如式I所示的3‑环丙甲氧基‑4‑二氟甲氧基苯甲酸。