[发明专利]一种双重修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒、其制备方法及用途

摘要

本发明涉及一种双重修饰聚氰基丙烯酸正丁酯纳米粒，含有所述纳米粒的载药体系，所述纳米粒用于制备载药体系的用途，以及制备所述纳米粒和载药体系的方法。本发明还涉及含有所述载药体系的药物组合物，以及所述纳米粒或载药体系在制备药物组合物中的用途，所述药物组合物用于诊断、预防和/或治疗受试者的中枢神经系统疾病。

主权项

一种纳米粒，其包含聚氰基丙烯酸正丁酯，或主要由聚氰基丙烯酸正丁酯构成，所述纳米粒表面修饰有第一修饰物和第二修饰物，所述第一修饰物为亲水性聚合物，所述第二修饰物为氨基酸和/或脂类；优选地，所述氨基酸为L‑氨基酸；优选地，所述氨基酸为天冬氨酸和亮氨酸；优选地，所述脂类选自磷脂(例如卵磷脂)和固醇(例如胆固醇)；优选地，所述亲水性聚合物选自聚乙二醇、聚乙烯醇和聚乙烯吡咯烷酮，优选为聚乙二醇；优选地，所述亲水性聚合物的数均分子质量为2000～20000，例如2000～5000、5000～10000、10000～15000或15000～20000，例如2000、5000、10000、15000或20000；优选地，所述纳米粒的平均粒径为50～800nm，例如50～100nm、100～400nm、400～600nm或600～800nm；优选地，所述纳米粒的多分散指数为0.100～0.300，例如0.100～0.200或0.200～0.300；优选地，所述纳米粒的Zeta电位为‑100～0mV，例如‑100～‑70mV、‑80～‑40mV、‑60～‑10mV或‑40～0mV；优选地，所述第一修饰物与聚氰基丙烯酸酯的质量比为0.5％～5％，例如0.5％～1％、1％～2％、2％～3％、3％～4％或4％～5％；优选地，所述第二修饰物与聚氰基丙烯酸酯的质量比为0.05％～2％，例如0.05％～0.1％、0.1％～0.5％、0.5％～1％、1％～1.5％或1.5％～2％；优选地，所述纳米粒表面的第二修饰物的浓度为5×10‑7ng/纳米粒～1×10‑6ng/纳米粒，例如5×10‑7ng/纳米粒～6×10‑7ng/纳米粒、6×10‑7ng/纳米粒～7×10‑7ng/纳米粒、7×10‑7ng/纳米粒～8×10‑7ng/纳米粒、8×10‑7ng/纳米粒～9×10‑7ng/纳米粒或9×10‑7ng/纳米粒～1×10‑6ng/纳米粒；优选地，所述纳米粒包含聚氰基丙烯酸正丁酯，或主要由聚氰基丙烯酸正丁酯构成，所述纳米粒表面修饰有第一修饰物和第二修饰物，所述第一修饰物为聚乙二醇，所述第二修饰物选自卵磷脂、胆固醇、天冬氨酸和亮氨酸；优选地，所述聚乙二醇的数均分子量为10000～20000；优选地，所述纳米粒的平均粒径为100～400nm；优选地，所述纳米粒的Zeta电位为‑40～0mV；任选地，本发明的纳米粒还含有稳定剂，例如，所述稳定剂选自环糊精(例如Dex70)、聚乙烯吡咯烷酮(例如PVP‑K30)和泊洛沙姆(例如泊洛沙姆F68)；优选地，所述纳米粒由包含以下步骤的方法制得：步骤1：使氰基丙烯酸正丁酯单体在酸性介质中发生聚合反应，所述酸性介质中含有第一修饰物；优选地，所述酸性介质中还含有稳定剂；步骤2：向步骤1的反应混合物中加入碱至反应混合物呈中性，过滤，对滤液进行冷冻干燥；步骤3：将冷冻干燥的产物分散于缓冲溶液中，加入第二修饰物进行孵育；步骤4：从步骤3的混合物中分离出纳米粒；优选地，所述分离包括过滤和/或冷冻干燥。