[发明专利]一种单一功能化支化聚乙二醇的制备方法

摘要

本发明公开了一种单一功能化支化聚乙二醇的制备方法。本发明采用预修饰偶合技术，将功能性端基的引入置于偶联聚合物之前，可通过有机小分子之间的反应制备同时具有支化中心N和功能端F的关键中间体IM1，获得严格控制结构的预修饰小分子，进而通过分步偶合或一步偶合获得含官能团源的单一功能化支化聚乙二醇，直接获得或通过末端的简单化学修饰即可获得高取代率的单一功能化支化聚乙二醇。本发明的制备方法可采用天然氨基酸、多肽作为支化试剂。原料易得，方法简便，易于规模化生产。

主权项

1.一种单一功能化支化聚乙二醇的制备方法，其特征在于，所述单一功能化支化聚乙二醇的结构如通式(1)或通式(2)所示：其中，PEGa、PEGb为相同或不同的聚乙二醇组分，各自独立，均由C1～20烃基连接PEG组分的末端氧原子；La、Lb为相同或不同的二价连接基，各自独立，分别连接PEGa、PEGb的另一个氧端；Mb为氧原子或硫原子；Lc为碳链连接基；Ld为二价连接基，含有经偶合反应生成的共价连接基；基团F含有一个功能性端基R01；R01与Ld直接相连，或通过二价连接基Z相连；所述单一功能化支化聚乙二醇是通过以下步骤制备的：步骤一、获得含有氮源端基FN及官能团端DF的小分子中间体IM1；其中FN为伯氨基或仲氨基；所述DF含有R01或含有R01的微变化形式；所述微变化形式指经过脱保护、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、改变离去基团中任一种化学过程，能够转变为R01的基团；步骤二、通过烷基化反应，将第一个聚乙二醇链PEGa偶合到小分子中间体IMI的氮源位置，氮源端基FN转变为MN，反应式中Ra为能与FN发生烷基化反应的基团；当MN不为–NH–时，还进行脱保护，得到含有–NH–的线性中间体IM2；当MN为–NH–时，进行下一步骤；步骤三、通过烷基化反应、酰胺化反应或硫代酰胺化反应将第二个聚乙二醇链PEGb偶合到中间体IM2的N原子上；反应式中Rb为能与–NH–发生烷基化反应的基团；Rx为能与–NH–反应生成酰胺键或硫代酰胺键的基团；当DF等于F时，所得结构即对应通式(1)或通式(2)所示的结构；当DF不等于F时，经末端微修饰得到对应的通式(1)或通式(2)所示的结构；所述末端微修饰选自以下的化学反应：脱保护、盐络合与解络合、离子化、质子化、去质子化、改变离去基团。