[发明专利]一种盐酸厄洛替尼的合成方法

摘要

本发明公开了一种盐酸厄洛替尼的合成方法，包括以下步骤：(1)第一工段：由香兰素和盐酸羟胺制备3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲腈；(2)第二工段：3,4‑二羟基苯甲腈的合成；(3)第三工段：3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成；(4)第四工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯乙腈的合成；(5)第五工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑氨基苯乙腈盐酸盐的合成；(6)第六工段：盐酸厄洛替尼的合成。该盐酸厄洛替尼的合成方法设计合理，原料易得，生产成本较低，操作简便易行，适合工业化生产。

主权项

一种盐酸厄洛替尼的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：(1)第一工段：由香兰素和盐酸羟胺制备3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲腈在反应釜R0101中先分别加入香兰素、盐酸羟胺，搅拌下加入溶剂DMF将原料溶解，通入高压蒸汽S601001给反应釜R0101加热，原料在反应釜R0101中搅拌回流反应2h，在检测口01001检测物料成分，反应釜停止加热反应；然后向反应釜R0101中通入冷凝水CWS01002，待反应液温度降至80‑90℃，将反应液转移至结晶釜C0101，并在结晶釜C0101中加入工业用水PW01002，搅拌结晶完全后，将反应物料经物料泵P0101转移至过滤器F0101，过滤后得到的滤饼经纯水PW01003洗涤，滤液进入废水回收罐V0101，将滤饼转移至干燥器D0101进行干燥即得到产物3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲腈，将3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲腈转移至反应釜R0201中；第一工段的反应方程式：(2)第二工段：3,4‑二羟基苯甲腈的合成在反应釜R0201中加入乙酸乙酯，将第一工段合成的3‑甲氧基‑4‑羟基苯甲腈在充分搅拌下完全溶解，将反应釜R0201降温至0℃，再分别加入无水三氯化铝、吡啶和TEBA，待原料充分溶解后，升温至65℃，继续反应9h后，由取样口02001取样，原料反应完全后，停止反应；然后加入浓盐酸，边搅拌边调节pH为2，反应液经物料泵P0201进入萃取釜R0202A，通入适量乙酸乙酯至萃取釜R0202A，充分搅拌30min后，静置1h，分层，下层液经物料泵P0202进入到萃取釜R0202B，上层有机层进入真空干燥器D0201；在萃取釜R0202B中通入适量乙酸乙酯，充分搅拌30min，静置1h，分层，下层液经物料泵P0203进入到萃取釜R0202A，上层有机层进入真空干燥器D0201；循环萃取若干次，取样口02002或者取样口02003取样检测合格后，停止萃取操作；进入到真空干燥器D0201的物料，经真空干燥进行溶剂乙酸乙酯回收，回收的乙酸乙酯进入到乙酸乙酯回收罐V02001，回收的乙酸乙酯可经物料泵P0204再次进入萃取釜R0202A参与萃取操作，回收乙酸乙酯后即得产物3,4‑二羟基苯甲腈，产物3,4‑二羟基苯甲腈从真空干燥器D0201出来；第二工段的反应方程式：(3)第三工段：3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈的合成从真空干燥器D0201出来的3,4‑二羟基苯甲腈进入反应釜R0301中，通入溶剂丙酮，充分搅拌下将原料3,4‑二羟基苯甲腈溶解，再依次加入碘化钾和无水碳酸钾，升温回流反应9h后，由取样口03001取样分析，原料反应完全后停止反应，反应液经物料泵P0301进入过滤器F0301，除去固体无水碳酸钾，滤液进入真空干燥器D0301，经真空干燥进行溶剂丙酮回收，回收的丙酮进入丙酮回收罐V0301，丙酮回收后得到产物3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈，产物3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈从真空干燥器D0301出来；第三工段的反应方程式：(4)第四工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯乙腈的合成从真空干燥器D0301出来的3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈进入反应釜R0401中，搅拌下通入适量冰乙酸，待3,4‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯乙腈在室温下充分溶解后，反应釜R0401的夹套通入冷盐水，维持反应液为5℃，然后缓慢滴加浓硝酸，待浓硝酸滴加完毕，反应釜升温至55℃下进行反应；反应5‑6小时后，取样口04001取样分析合格后，反应液经物料泵P0401送入搅拌釜R0402，一边搅拌一边通入工艺水，析出大量固体产物，固液混合物经泵P0402送入过滤器F0401，滤液进入酸性废水回收罐V0401，滤饼用工艺水洗涤，取样口04002取水样检测pH达到要求即可停止滤饼洗涤；滤饼由上出口进入真空干燥器D0401，干燥完毕后即得产物4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯乙腈；第四工段的反应方程式：(5)第五工段：4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑氨基苯乙腈盐酸盐的合成从真空干燥器D0401出来的4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑硝基苯乙腈进入加氢还原反应釜R0501，再加入适量催化剂Pd/C，一边搅拌一边通入溶剂无水乙醇，室温下搅拌30min，对加氢还原反应釜R0501进行抽真空操作，再通入氢气，维持反应釜压力50psi，室温下搅拌反应2h，在取样口05001处取样检测合格后，反应液经物料泵P0501送入过滤器F0501，除去催化剂Pd/C，滤液进入成盐反应釜R0502，一边搅拌一边滴加浓盐酸，取样口05002取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，将反应釜R0502抽真空后升温，减压蒸除溶剂无水乙醇，溶剂无水乙醇进入无水乙醇回收罐V0501，固体产物即为产物4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑氨基苯乙腈盐酸盐；第五工段的反应方程式：(6)第六工段：盐酸厄洛替尼的合成来自第五工段的产物4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)‑2‑氨基苯乙腈盐酸盐进入反应釜R0601，加入过量DMF‑DMA，室温搅拌下将原料溶解，升温回流反应3h，取样口06001取样分析合格后，减压蒸除未反应的DMF‑DMA，未反应的DMF‑DMA进入DMF‑DMA回收罐V0601，固体产物(E)‑Nˊ‑(2‑氰基‑4,5‑二(2‑甲氧基乙氧基)苯基‑N,N‑二甲基甲脒进入反应釜R0602；在反应釜R0602中加入原料间氨基苯乙炔及溶剂(催化剂)冰乙酸，搅拌溶解后，回流反应2h，取样口06002取样分析合格后，减压蒸除大部分乙酸，乙酸进入乙酸回收罐V06002，然后搅拌下向反应釜R0602中通入适量冰水，再通入乙酸乙酯，搅拌一段时间后，用氨水调节pH值为8‑9，有大量固体析出，固液混合物经物料泵P0601送入过滤器F0601，滤饼用冰水洗涤多次，废水进入废水回收罐V0603，滤饼进入干燥器D0601，干燥后得到厄洛替尼；干燥器D0601出来的厄洛替尼产品进入反应釜R0603，搅拌下通入甲醇，让厄洛替尼悬浮于甲醇中，反应釜降温至20℃，再滴加浓盐酸，析出大量白色固体晶体，取样口06003取样分析合格后，停止滴加浓盐酸，反应液经物料泵P0602送入过滤器F0602，滤饼用甲醇洗涤多次，滤液进入废液收集罐V0604，滤饼进入干燥器D0602，干燥后即得到盐酸厄洛替尼；第六工段的反应方程式：