[发明专利]CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及CDK4/6抑制剂及其制备方法和应用。特别地，本发明涉及通式(I)所示的化合物、其制备方法及含有该化合物的药物组合物，及其作为CDK4/6激酶抑制剂在制备预防和/或治疗癌症或肿瘤相关疾病特别是膀胱癌、卵巢癌、腹膜癌、胰腺癌、乳腺癌、子宫癌、子宫颈癌、子宫内膜癌、前列腺癌、雌性生殖道癌、睾丸癌、胃肠道间质瘤或前列腺肿瘤等疾病的药物中的用途，有望开发成新一代CDK4/6抑制剂药物。其中通式(I)中的各取代基与说明书中的定义相同。

主权项

一种通式(I)所示的化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：其中：L为键、‑C(O)‑或‑C(O)NH‑；环A为杂环基，其中所述的杂环基选自单环杂环基、螺环杂环基、稠环杂环基和桥环杂环基；R选自氢原子、氘原子或卤素；R1选自氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑(CH2)nOR3、‑(CH2)nSR3、‑(CH2)nC(O)R3、‑(CH2)nC(O)OR3、‑(CH2)nS(O)mR3、‑(CH2)nNR4R5、‑(CH2)nC(O)NR4R5、‑(CH2)nC(O)NHR4、‑(CH2)nNR4C(O)R5和‑(CH2)nNR4S(O)mR5，其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑(CH2)nOR6、‑SR6、‑(CH2)nC(O)R6、‑(CH2)nC(O)OR6、‑(CH2)nS(O)mR6、‑(CH2)nNR7R8、‑(CH2)nC(O)NR7R8、‑(CH2)nC(O)NHR7、‑(CH2)nNR7C(O)R8和‑(CH2)nNR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；R2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、烷氧基、氨基烷氧基、卤代烷氧基、卤素、氨基、氧代基、硝基、羟基、氰基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑(CH2)nOR3、‑(CH2)nSR3、‑(CH2)nC(O)R3、‑(CH2)nC(O)OR3、‑(CH2)nS(O)mR3、‑(CH2)nNR4R5、‑(CH2)nC(O)NR4R5、‑(CH2)nC(O)NHR4、‑(CH2)nNR4C(O)R5和‑(CH2)nNR4S(O)mR5，其中所述的烷基、氘代烷基、卤代烷基、氨基烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤代烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、烷氧基、卤代烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑(CH2)nOR6、‑(CH2)nSR6、‑(CH2)nC(O)R6、‑(CH2)nC(O)OR6、‑(CH2)nS(O)mR6、‑(CH2)nNR7R8、‑(CH2)nC(O)NR7R8、‑(CH2)nC(O)NHR7、‑(CH2)nNR7C(O)R8和‑(CH2)nNR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；R3选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、‑(CH2)nOR6、‑(CH2)nSR6、‑(CH2)nC(O)R6、‑(CH2)nC(O)OR6、‑(CH2)nS(O)mR6、‑(CH2)nNR7R8、‑(CH2)nC(O)NR7R8、‑(CH2)nC(O)NHR7、‑(CH2)nNR7C(O)R8和‑(CH2)nNR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；R4和R5相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基、‑(CH2)nOR6、‑(CH2)nSR6、‑(CH2)nC(O)R6、‑(CH2)nC(O)OR6、‑(CH2)nS(O)mR6、‑(CH2)nNR7R8、‑(CH2)nC(O)NR7R8、‑(CH2)nC(O)NHR7、‑(CH2)nNR7C(O)R8和‑(CH2)nNR7S(O)mR8中的一个或多个取代基所取代；R6选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、烷氧基、卤代烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基；其中所述的烷基、卤代烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、羟烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一个或多个取代基所取代；R7和R8相同或不同，且各自独立地选自氢原子、氘原子、烷基、氘代烷基、卤代烷基、羟基、氨基、酯基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选进一步被选自氘原子、烷基、卤素、羟基、氨基、硝基、氰基、酯基、烷氧基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；x为0、1、2、3、4或5的整数；m为0、1或2的整数；且n为0、1、2、3、4或5的整数。