[发明专利]一种双环生物碱类化合物及其制备方法和应用

摘要

本发明涉及一种双环生物碱类化合物,或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及包含该化合物的药物组合物。本发明还公开了这类化合物及其药物组合物作为药物,尤其是作为抗炎、抗纤维化的药物的用途。

主权项

1.一种式I‑II结构的双环生物碱类化合物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于式I和式II化合物具有如下结构：, R₁, R₂, R₃, R₄和A, Y的定义如下所示：A为五元或六元的芳环或杂芳环, 饱和或不饱和的碳环或碳杂环, 稠合双环或稠合杂双环, Y为O或S; n=0, 1, 2, 3或4; “”表示单键或不存在; 式I中, A为苯环, Y为O时, R₂不能为H;各R1可以相同或不同, 各自独立的为氢, 卤素, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 羧基,烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基酰基, 羟基烷氧基, 羟基烷氨基, 羟基烷酰基, 卤代烷氧基, 卤代烷氨基, 卤代烷酰基, 氨基烷氧基, 环烷基, 环烷基氧基, 环烷基氨基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷氧基, 烯基烷氨基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷氧基, 炔基烷氨基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳氧基, 芳酰基, 芳氨基, 芳基烷氧基, 芳基烷氨基, 杂芳基, 杂芳氧基, 杂芳酰基, 杂芳氨基, 杂芳基烷氧基, 杂芳基烷氨基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基氧基, 杂环基氨基, 杂环基酰基, 杂环基烷氧基, 杂环基烷氨基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷氧基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基脂肪族, 稠合杂双环基脂肪族, 稠合双环基氧基, 稠合杂双环基氧基, 稠合双环基氨基, 稠合杂双环基氨基, 稠合双环基烷氧基, 稠合杂双环基烷氧基, 稠合双环基烷氨基, 稠合杂双环基烷氨基, 稠合双环基氧基烷氧基, 稠合杂双环基氧基烷氧基, 稠合双环基氨基烷氧基, 稠合杂双环基氨基烷氧基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)O‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)O‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)N(R5)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)N(R5)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基氧基, 螺杂双环基氧基, 螺双环基氨基, 螺杂双环基氨基, 螺双环基烷氧基, 螺杂双环基烷氧基, 螺双环基烷氨基, 螺杂双环基烷氨基, 螺双环基氧基烷氧基, 螺杂双环基氧基烷氧基, 螺双环基氨基烷氧基, 螺杂双环基氨基烷氧基, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)O‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)O‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)N(R5)‑, 螺杂双环基‑C(=O)N(R5)‑, R6R5N‑, ‑C(=O)NR5R6, ‑OC(=O)NR5R6, ‑OC(=O)OR5, ‑N(R5)C(=O)NR5R6, ‑N(R5)C(=O)OR6, ‑N(R5)C(=O)‑R6, R5R6N‑S(=O)t‑, R5S(=O)t‑, R5S(=O)tN(R6)‑, R6R5N‑烷基, R5S(=O)t‑烷基, R5R6N‑C(=O)‑烷基, R6R5N‑烷氧基, R5S(=O)t‑烷氧基, R5R6N‑C(=O)‑烷氧基,芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR7, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R5)‑, ‑OC(=O)N(R5)‑, ‑OC(=O)‑, ‑N(R5)C(=O)N(R5)‑, ‑(R5)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R5)‑; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;R2可以相同或不同, 各自独立的为氢, 烷基, 卤代烷基, 烷基酰基, 羟基烷酰基, 卤代烷酰基, 环烷基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳酰基, 杂芳基, 杂芳酰基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基酰基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, ‑C(=O)NR5R6, R5R6N‑S(=O)t‑, R5S(=O)t‑, R6R5N‑烷基, R5S(=O)t‑烷基, R5R6N‑C(=O)‑烷基, 芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR7, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R5)‑, ‑OC(=O)N(R5)‑, ‑OC(=O)‑, ‑N(R5)C(=O)N(R5)‑, ‑(R5)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R5)‑; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中的芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 氰基, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基, 芳基, 杂芳基, 碳环基, 杂环基的取代基取代;各R3和R4可以相同或不同, 各自独立的为氢, 卤素, 烷基, 卤代烷基, 烷基酰基, 羟基烷酰基, 卤代烷酰基, 环烷基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳酰基, 杂芳基, 杂芳酰基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基酰基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, ‑C(=O)NR5R6, R5R6N‑S(=O)t‑, R5S(=O)t‑, R6R5N‑烷基, R5S(=O)t‑烷基, R5R6N‑C(=O)‑烷基, 芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR7, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R5)‑, ‑OC(=O)N(R5)‑, ‑OC(=O)‑, ‑N(R5)C(=O)N(R5)‑, ‑(R5)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R5)‑; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中的芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 氰基, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基, 芳基, 杂芳基, 碳环基, 杂环基的取代基取代;R7可以相同或不同, 各自独立的为氢, R5R6NC(=O)‑, R5OC(=O)‑, R5C(=O)‑, R5R6NS(=O)‑, R5OS(=O)‑, R5S(=O)‑, R5R6NS(=O)2‑, R5OS(=O)2‑, R5S(=O)2‑, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或碳环基;各R5和R6独立的为氢, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或环烷基; 当R5和R6连在同一个氮原子上, R5, R6和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3‑7元环, 稠合双环或螺双环; 上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1‑5个杂原子;上述R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7基团可任被氘, 卤素, 羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基, 环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基 (‑N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (‑Boc), 羰基 (‑C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代。