[发明专利]一种含双内酰胺的四环类化合物及用途

摘要

本发明涉及一种含双内酰胺的四环类化合物,或其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或前药,以及包含该化合物的药物组合物。本发明还公开了这类化合物及其药物组合物作为药物尤其是作为抗病毒、抗菌、抗寄生虫药物的用途。

主权项

1.一种式I、式II结构的含双内酰胺的四环类化合物, 其互变异构体、立体异构体、外消旋体、对映异构体的非等量混合物、几何异构体、溶剂化物、药学上可接受的盐或其盐的溶剂化物, 其特征在于式I、式II化合物具有如下结构：,R1, R2, R3和A, B的定义如下所示：A, B均为五元或六元的芳环或杂芳环, 饱和或不饱和的碳环或碳杂环; “”为单键或不存在; n=0, 1, 2, 3或4；k=0, 1, 2, 3或4；各R1, R3可以相同或不同, 各自为独立地为氢, 卤素, 羟基, 氨基, 硝基, 氰基, 羧基, 烷基, 卤代烷基, 烷氧基, 烷氨基, 烷基酰基, 羟基烷氧基, 羟基烷氨基, 羟基烷酰基, 卤代烷氧基, 卤代烷氨基, 卤代烷酰基, 氨基烷氧基, 环烷基, 环烷基氧基, 环烷基氨基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷氧基, 烯基烷氨基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷氧基, 炔基烷氨基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳氧基, 芳酰基, 芳氨基, 芳基烷氧基, 芳基烷氨基, 杂芳基, 杂芳氧基, 杂芳酰基, 杂芳氨基, 杂芳基烷氧基, 杂芳基烷氨基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基氧基, 杂环基氨基, 杂环基酰基, 杂环基烷氧基, 杂环基烷氨基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷氧基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基脂肪族, 稠合杂双环基脂肪族, 稠合双环基氧基, 稠合杂双环基氧基, 稠合双环基氨基, 稠合杂双环基氨基, 稠合双环基烷氧基, 稠合杂双环基烷氧基, 稠合双环基烷氨基, 稠合杂双环基烷氨基, 稠合双环基氧基烷氧基, 稠合杂双环基氧基烷氧基, 稠合双环基氨基烷氧基, 稠合杂双环基氨基烷氧基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)O‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)O‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合双环基‑C(=O)N(R4)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)N(R4)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基氧基, 螺杂双环基氧基, 螺双环基氨基, 螺杂双环基氨基, 螺双环基烷氧基, 螺杂双环基烷氧基, 螺双环基烷氨基, 螺杂双环基烷氨基, 螺双环基氧基烷氧基, 螺杂双环基氧基烷氧基, 螺双环基氨基烷氧基, 螺杂双环基氨基烷氧基, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)O‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)O‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基‑C(=O)N(R4)‑, 螺杂双环基‑C(=O)N(R4)‑, R5R4N‑, ‑C(=O)NR4R5, ‑OC(=O)NR4R5, ‑OC(=O)OR4, ‑N(R4)C(=O)NR4R5, ‑N(R4)C(=O)OR5, ‑N(R4)C(=O)‑R5, R4R5N‑S(=O)t‑, R4S(=O)t‑, R4S(=O)tN(R5)‑, R5R4N‑烷基, R4S(=O)t‑烷基, R4R5N‑C(=O)‑烷基, R5R4N‑烷氧基, R4S(=O)t‑烷氧基, R4R5N‑C(=O)‑烷氧基,芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR6, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R4)‑, ‑OC(=O)N(R4)‑, ‑OC(=O)‑, ‑N(R4)C(=O)N(R4)‑, ‑(R4)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R4)‑; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基或氰基的取代基取代;R2为氢, 烷基, 卤代烷基, 烷基酰基, 羟基烷酰基, 卤代烷酰基, 环烷基, 环烷基酰基, 烯基, 烯基烷酰基, 炔基, 炔基烷酰基, 芳基, 芳酰基, 杂芳基, 杂芳酰基, 杂环基烷酰基, 杂环烷基, 杂环基酰基, 杂环基烷酰基, 叠氮基烷基, 稠合双环基, 稠合杂双环基, 稠合双环基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基‑C(=O)‑, 稠合双环基氨基‑C(=O)‑, 稠合杂双环基氨基‑C(=O)‑, 螺双环基, 螺杂双环基, 螺双环基脂肪族, 螺杂双环基脂肪族, 螺双环基‑C(=O)‑, 螺杂双环基‑C(=O)‑, 螺双环基氨基‑C(=O)‑, 螺杂双环基氨基‑C(=O)‑, ‑C(=O)NR4R5, R4R5N‑S(=O)t‑, R4S(=O)t‑, R5R4N‑烷基, R4S(=O)t‑烷基, R4R5N‑C(=O)‑烷基, 芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 其中G是O, S, NR6, S(=O), S(=O)2,C(=O), ‑C(=O)N(R4)‑, ‑OC(=O)N(R4)‑, ‑OC(=O)‑, ‑N(R4)C(=O)N(R4)‑, ‑(R4)N‑S(=O)t‑, ‑OS(=O)t‑, 或‑OS(=O)tN(R4)‑; t是l或2; p和m各自独立地为0, l, 2, 3或4; 或者其中的芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂芳基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 杂环基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑, 或环烷基‑(CH2)p‑G‑(CH2)m‑可以被一个或多个选自F, Cl, Br, I, 氰基, 烷基, 烯基, 炔基, 烷氧基, 芳基, 杂芳基, 碳环基, 杂环基的取代基取代;R6可以相同或不同, 各自独立地为氢, R4R5NC(=O)‑, R4OC(=O)‑, R4C(=O)‑, R4R5NS(=O)‑, R4OS(=O)‑, R4S(=O)‑, R4R5NS(=O)2‑, R4OS(=O)2‑, R4S(=O)2‑, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或碳环基;各R4和R5独立地为氢, 脂肪族, 卤代脂肪族, 羟基脂肪族, 氨基脂肪族, 烷氧基脂肪族, 烷氨基脂肪族, 烷硫基脂肪族, 芳基脂肪族, 杂芳基脂肪族, 杂环基脂肪族, 环烷基脂肪族, 芳氧基脂肪族, 杂环基氧基脂肪族, 环烷基氧基脂肪族, 芳氨基脂肪族, 杂环基氨基脂肪族, 环烷基氨基脂肪族, 芳基, 杂芳基, 杂环基或环烷基; 当R4和R5连在同一个氮原子上R4, R5和氮原子可以任意地形成取代或非取代的3‑6元环, 稠合双环或螺双环; 上述基团中涉及的杂环基、杂芳基、稠合杂双环基、螺杂双环基中的杂原子为独立地选自N、O、S、Se中的1‑5个杂原子;上述R1, R2, R3, R4, R5, R6基团可任被氘, 卤素, 羟基, 羟甲基, 羧基, 乙酰氨基, 烷基（如甲基、乙基、丙基）, 烷氧基（如甲氧基、乙氧基、叔丁氧基）, 烷氨基, 环烷基, 烯基, 炔基, 三氟甲基, 三氟乙酰基, 巯基, 卤素, 硝基, 氨基, 叠氮基 (‑N3), 胍基, 氰基, 叔丁氧羰基 (‑Boc), 羰基 (‑C=O), 氧代 (=O), 硫代 (=S), 磺酰基, 芳基, 杂芳基, 杂环基中的一个或多个取代。