[发明专利]一种维格列汀的制备方法

摘要

本发明涉及一种维格列汀的制备方法，包括以L‑脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰发生脱水反应，生成(S)‑2‑氰基吡咯烷；(S)‑2‑氰基吡咯烷与氯化氢成盐反应得到中间体‑1；中间体‑1与氯乙酸在EDCI为缩合剂、HOBt为催化剂、DIEA为缚酸剂的条件下反应得到中间体‑2；中间体‑2与3‑氨基‑1‑金刚烷醇反应得到维格列汀，经过滤，浓缩，析晶，再过滤得到维格列汀粗品；后经丙酮精制得到维格列汀成品，本发明创造了一种新路线，可以降低各步骤副产物的生成，将产品中的副产物维格列汀双取代物和3‑氨基‑1‑金刚烷醇的含量降低至0.1%以下，有效提高维格列汀的产率和纯度，原料易得，条件温和，适合工业大规模生产。

主权项

1.一种维格列汀的制备方法，其特征在于，其包括如下步骤：(1)以L‑脯氨酰胺为原料，与三聚氯氰在有机溶剂A中发生脱水反应，生成(S)‑2‑氰基吡咯烷；(2)(S)‑2‑氰基吡咯烷与氯化氢反应得到(S)‑2‑氰基吡咯烷盐酸盐；(3)(S)‑2‑氰基吡咯烷盐酸盐与氯乙酸在1‑乙基‑（3‑二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐(EDCI)为缩合剂，1‑羟基苯并三氮唑(HOBt)为催化剂，二异丙基乙胺(DIEA)为缚酸剂的条件下反应得到(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈；(4)(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈与3‑氨基‑1‑金刚烷醇反应得到维格列汀粗品，反应完全后，经第一次过滤，浓缩，析晶，第二次过滤得到维格列汀粗品；(5)维格列汀粗品经丙酮精制得到维格列汀成品；所述步骤(1)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入L‑脯氨酰胺和溶剂A，搅拌下控温至0~10℃，缓慢加入三聚氯氰，保持温度在0~10℃之间，保温反应，反应完毕后，将反应液倒入纯化水中，调节pH至9~10，经溶剂B萃取，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干得到油状物；所述步骤(2)具体按如下过程实施：向步骤(1)得到的(S)‑2‑氰基吡咯烷中加入乙酸乙酯，用氯化氢乙醇溶液调节pH至2~3，搅拌析晶，过滤，干燥；所述步骤(3)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入(S)‑2‑氰基吡咯烷盐酸盐和溶剂C，降温至0~10℃，加入DIEA、EDCI和HoBt，加毕，在0~10℃搅拌0.5‑1.5 h，缓慢加入氯乙酸，加毕，升温至20~30℃保温反应，反应完全后，将反应液倒入纯化水中，搅拌，分相，有机相用碳酸氢钠水溶液洗涤，再加入无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，加入溶剂D，搅拌分散，过滤，干燥，即得；所述步骤(4)具体按如下过程实施：在反应瓶中加入3‑氨基‑1‑金刚烷醇、碳酸钾、碘化钾和溶剂E，搅拌加热至50~55℃，缓慢滴加(S)‑1‑(2‑氯乙酰基)吡咯烷‑2‑甲腈和溶剂E的混合溶液，保温搅拌，TLC检测反应完全，过滤，用热的溶剂E淋洗滤饼，合并滤液和洗液减压浓缩至一定剩余体积V，降温至0~10℃，保温搅拌，析晶完全，过滤，滤饼用溶剂E洗涤，过滤干燥。