[发明专利]经保护的L‑丙氨酸衍生物的制备方法

摘要

本发明涉及经保护的L‑丙氨酸衍生物的制备方法。所述衍生物可用作μ/δ阿片类调节剂的化合物的合成中的中间体。

主权项

一种用于制备如下式(I)化合物及其可药用对映体、可药用非对映体、可药用外消旋体和可药用盐的方法：(I)其中PG1是氮保护基团；R0选自氢、C1‑4烷基和苄基；R6选自氢和C1‑6烷基；R4是芳基或杂芳基；其中所述芳基由二至五个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、芳基C1‑6烷氧基、芳基C1‑6烷基羰氧基、杂芳基C1‑6烷基羰氧基、杂芳基、羟基、卤素、氨基磺酰基、甲酰胺基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、二(C1‑6烷基)氨基羰基、杂环基羰基、羧基和氰基；其中所述C1‑6烷基任选由氨基、C1‑6烷基氨基或(C1‑6烷基)2氨基取代；并且其中芳基C1‑6烷基羰氧基的所述芳基部分任选被一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氰基、氨基和羟基；或者，所述芳基由一个取代基取代，所述取代基选自：芳基C1‑6烷氧基、芳基C1‑6烷基羰氧基、杂芳基C1‑6烷基羰氧基、杂芳基、羟基、氨基磺酰基、甲酰胺基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、二(C1‑6烷基)氨基羰基、杂环基羰基、羧基和氰基；其中所述C1‑6烷基任选由氨基、C1‑6烷基氨基或(C1‑6烷基)2氨基取代；并且其中芳基C1‑6烷基羰氧基的所述芳基部分任选被一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氰基、氨基和羟基；并且，杂芳基任选由一至五个取代基取代，所述取代基独立地选自：C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、芳基C1‑6烷氧基、芳基C1‑6烷基羰氧基、杂芳基C1‑6烷基羰氧基、杂芳基、羟基、卤素、氨基磺酰基、甲酰胺基、氨基羰基、C1‑6烷基氨基羰基、二(C1‑6烷基)氨基羰基、杂环基羰基、羧基和氰基；其中所述C1‑6烷基任选由氨基、C1‑6烷基氨基或(C1‑6烷基)2氨基取代；并且其中芳基C1‑6烷基羰氧基的所述芳基部分任选被一至四个取代基取代，所述取代基独立地选自C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、卤素、氰基、氨基和羟基；所述方法包括：使其中PG1为氮保护基团的式(X)化合物与锌在存在碘源的情况下在第一有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(XI)化合物，其中所述第一有机溶剂对所述碘源无活性；使所述式(XI)化合物与其中LG1为溴的式(XII)化合物在存在钯催化剂和膦配体体系的情况下在第二有机溶剂或有机溶剂的混合物中反应，以得到相应的式(I)化合物。