[发明专利]一种依折麦布的制备方法

摘要

本发明所解决的技术问题是提供了一种收率高、杂质少、简便易行、工艺放大依然可行可操控的依折麦布的制备方法。本发明针对上述合成依折麦布工艺方法中存在的问题，改进了其中关键中间体EZ2((3R,4S)‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑[(3S)‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑羟基丙基]‑4‑(4‑苯甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮)的制备方法。降低了反应温度，简化了操作，提高了产品收率，降低了异构体杂质含量。本发明制备方法较现有的制备方法，避免了低温反应，提高了生产效率、产品收率，有助于依折麦布的大规模生产。合成路线如下。

主权项

1.依折麦布中间体EZ2的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：A、将反应起始物料溶于溶剂中，加入手性还原催化剂和还原剂反应；B、向反应体系中滴加甲醇，并加入盐酸，静置分液，取水相用有机相萃取，合并有机相；有机相用饱和氯化钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得白色固体，即为中间体EZ2；其中，所述反应起始物料为((3R,4S)‑4‑[4‑(苄氧基)苯基]‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑[3‑(4‑氟苯基)‑3‑氧代丙基]氮杂环丁烷‑2‑酮)，以下简称EZ1；所述中间体为((3R,4S)‑1‑(4‑氟苯基)‑3‑[(3S)‑3‑(4‑氟苯基)‑3‑羟基丙基]‑4‑(4‑苯甲氧基苯基)‑2‑氮杂环丁酮)，以下简称EZ2；步骤A所述手性还原催化剂为(R)‑2‑甲基‑CBS‑恶唑硼烷；步骤A所述还原剂为硼烷二甲硫醚；步骤A在加入手性还原催化剂和还原剂前，将反应体系的温度降至0‑5℃；步骤A在反应时，控制反应体系温度为6‑9℃。