[发明专利]核苷之烃氧基苄基氨基磷酸/膦酸酯衍生物的制备及其医药用途

摘要

本发明涉及一种由烃氧基苄醇和D或L‑氨基酸酯共同构成的新型核苷氨基磷酸/膦酸酯前药及其制备方法和用途。所述含有烃氧基苄基的新型核苷氨基磷酸/膦酸酯前药为式(I)所示的化合物或其异构体或可药用盐，它可用作各种核苷类似物，例如非环核苷、碳环核苷、呋喃环核苷等的前体药物，强化核苷类化合物的生物活性，从而优化这类化合物在病毒感染及癌症治疗领域的已有应有。

主权项

一种式(I)所示的烃氧基苄基氨基磷酸酯/膦酸酯化合物，其立体异构体、或其药学可接受的盐、水合物、溶剂化物或结晶，分子结构中的任何一个氢原子都可以被氘原子置换：如式(I)所示，本发明的烃氧基苄基氨基磷酸/膦酸酯前药结构中含有一个由烃氧基苄醇参与形成的磷酯键和一个由L‑或D‑氨基酸酯参与形成的磷酰胺键。其中，R1为各种天然或非天然氨基酸侧链，氨基酸构型可以是D‑型、L‑型或者其消旋混合物；R2可以选自C1‑12饱和或不饱和烷基、卤素(F、Cl、Br、I)取代的C1‑12烷基、羟基取代的C1‑12烷基、C1‑6烷氧基羰基取代的C1‑12烷基、羧基取代的C1‑12烷基、氰基取代的C1‑12烷基、C3‑7环烷基取代的C1‑6烷基、苯基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基砜基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基亚砜基取代的C1‑6烷基、胺基取代的C1‑12烷基、C1‑6烷基酰胺基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷基磺酰胺基C1‑6烷基、胺基羰基C1‑6烷基、单环杂环烷基C1‑6烷基、C3‑C8的饱和或不饱和环烷基；R2’可以是氢、羟基、卤素(F、Cl、Br、I)、氰基、硝基、C1‑6烷基、C1‑6烷氧基、杂原子(O、S、N)取代C1‑6烷基、杂原子取代C1‑6烷氧基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基取代的C1‑4烷基、C3‑7杂环烷基取代C1‑4烷基，这里所述烷基、杂原子取代烷基、环烷基、杂环烷基可以被卤素、羟基、氰基、胺基或者硝基取代；PG‑可以是各种酚羟基的保护基，它与氧原子构成烃氧基PG‑O‑。式(I)苄醇结构中烃氧基PG‑O‑可以位于苄醇羟甲基HOCH2‑的邻位、间位或者对位，优选邻位取代的烃氧基：PG‑可选自各类酰基保护基：C1‑C22碳链的直链或带支链的脂肪酸酰基R0‑21CO‑、C3‑C22碳链的不饱和的脂肪酸酰基R2‑21CO‑、芳基甲酰基ArCO‑、杂环芳基甲酰基、芳基烷基脂肪酸酰基、碳酸酯酰基(如Boc‑、‑CO‑或Cbz‑)、氨基碳酸酯酰基(‑NHCOO‑)、丙氨酰基、甘氨酰基、脯氨酰基、赖氨酰基、苯丙氨酰基、亮氨酰基、异亮氨酰基、缬氨酰基、色氨酰基、酪胺酰基、天冬氨酰基、天冬酰胺酰基、谷氨酰基、谷氨酰胺酰基、甲硫氨酰基、苏氨酰基、组胺酰基、丝氨酰基、半胱氨酰基、精氨酰基或β‑丙氨酰基；PG‑也可选自各类醚类保护基：C1‑12饱和或不饱和烷基，杂原子(O、S、N)取代的C1‑12烷基、C3‑7环烷基、C3‑7环烷基取代的C1‑4烷基、C3‑7杂环烷基取代C1‑4烷基、芳基取代C1‑6烷基(如Bn‑或PMB‑)、杂环芳基取代C1‑6烷基、硅基R’R”R”’Si‑，这里所述烷基、杂原子取代烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂环芳基可以被卤素、羟基、氰基、氨基、胺基或者硝基取代；PG‑还可以是缩醛类保护基：甲氧基亚甲基MOM‑、四氢吡喃基THP‑、特戊酰氧基亚甲基tBuCO2CH2‑、异丙氧基羰基氧亚甲基iPrOCO2CH2‑、亚甲基二氧基‑OCH2O‑等等。X1可以不存在、或者是‑OCH2‑或‑OCH(CH3)‑。X2选自O、S、CH2、C＝CH2、CHCH3或环丙烷基X3可以不存在、或者是亚甲基CH2。T1、T2相互独立，可以是H或者CH2R3，而R3为H、OH或F；T1、T2也可以互相键合在一起构成如下五元呋喃糖环：其中，X1、X2、X3定义如前所述；R4、R5、R6、R7、R8、R9相互独立，可以是氢、羟基、氟、氯、溴、氰基、叠氮、氨基或C1‑4的烷基、C2‑4的烯基、C2‑4的炔基或者C1‑4的烷氧基。Base是嘌呤或者嘧啶类碱基，或者其化学和代谢衍生物，其具有以下结构通式：其中，X4可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、C1‑8短链烷基如甲基、乙烯基、2‑溴代乙烯基、(取代)乙炔基；X5、X6和X7各自独立，可以选自氢、卤素(F、Cl、Br、I)、羟基、氨基、C1‑4烷氧基、苄氧基、C3‑6环烷基氧基、C1‑4烷硫基、苄硫基、C3‑6环烷基硫基、C1‑4烷氨基或者C3‑6环烷基氨基，这里所述烷基、环烷基、苄基可以被卤素、羟基、氰基、胺基或者硝基取代。Z为氮、CH或者CX4，X4定义如前所述。