[发明专利]吗啡-6-β-D-葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物

摘要

本发明公开了吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷的合成方法及其中间体化合物。该发明采用了如式(I)所示的中间体合成吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷，各取代基的定义详见说明书。与现有技术相比，采用本发明的合成方法，能够在短时间内快速反应完毕，获得收率高且纯度高、易于工业化的吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷，将糖苷化反应的反应时间缩短至2～10h。

主权项

1.一种吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷的合成方法，包括如下步骤：(1)式(II)所示的吗啡碱在含水的有机溶剂1中、在碱性催化剂催化下，与有机酸酐R1‑O‑R1或有机酰氯R1‑Cl反应，生成式(III)化合物；(2)以式(III)所示的3‑R1吗啡和式(IV)所示的酰基保护的葡萄糖醛酸酯在路易斯酸催化下在有机溶剂2中进行反应，得式(I)所示的中间体；(3)式(I)所示的中间体经过脱保护基，得式(V)所示的吗啡‑6‑β‑D‑葡萄糖醛酸苷其中，有机酸酐R1‑O‑R1、有机酰氯R1‑Cl、式(I)和式(III)中的R1为吸电子基，选自CF3C(O)‑，CF3S(O)2‑，对甲苯磺酰基，CH2ClC(O)‑，CHCl2C(O)‑，CCl3C(O)‑，CH3OC(O)C(O)‑，CH3OC(O)‑，CH3CH2OC(O)‑，CH3CH2OC(O)C(O)‑，间氯苯甲酰基，间硝基苯甲酰基，对氯苯甲酰基，对硝基苯甲酰基，邻氯苯甲酰基，邻硝基苯甲酰基，对氯苯磺酰基，间硝基苯磺酰基，间氯苯磺酰基，对硝基苯磺酰基，邻氯苯磺酰基，邻硝基苯磺酰基，二硝基苯甲酰基，优选地为二硝基苯甲酰基、CF3C(O)‑或CF3S(O)2‑；式(I)和式(IV)中的R2为C2‑C6的烷酰基或苯甲酰基，优选地选自乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、特戊酰基或苯甲酰基；式(I)和式(IV)中的R3为C1‑C6烷基或苄基，优选地选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或苄基；式(IV)中的R5为R4‑O‑或卤素，这里，R4为C1‑C4烷酰基、C1‑C6的磺酰基、一个或多个卤素取代的C1‑C4烷酰基、一个或多个卤素取代的C1‑C6磺酰基、C1‑C4烷氧C1‑C4烷酰基、C1‑C4烷氧C1‑C4烷酰C1‑C4烷酰基、或取代苯甲酰基、或取代苯磺酰基，这里，所述取代苯甲酰基或取代苯磺酰基是指苯环上的一个或多个氢被硝基、C1‑C4烷基、C1‑C4烷氧基、或C1‑C4烷酰氧基所取代；优选地，R5选自Br、CF3C(O)‑O‑，CF3S(O)2‑O‑，对甲苯磺酰氧基，CH2ClC(O)‑O‑，CHCl2C(O)‑O‑，CCl3C(O)‑O‑，CH3OC(O)C(O)‑O‑，CH3OC(O)‑O‑，CH3CH2OC(O)‑O‑，CH3CH2OC(O)C(O)‑O‑，间乙酰氧基苯甲酰氧基，更优选地为Br、CF3C(O)‑O‑或CF3S(O)2‑O‑。