[发明专利]一种艾乐替尼中间体的制备方法

摘要

本发明公开了一种艾乐替尼中间体4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯的制备方法。该方法将2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯与碘甲烷进行双甲基化反应；将得到的2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯进行水解反应；将得到的2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯进行三氟甲磺酸酯化反应；将得到的5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯进行取代反应；将得到的2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯进行水解反应；将得到的2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸进行缩合反应，得到艾乐替尼中间体。该方法操作简化，成本较低，是一种绿色环保工艺方法，适用于工业化生产。

主权项

一种艾乐替尼中间体的制备方法，所述中间体为4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯，其特征在于，所述中间体的制备方法包括如下步骤：(1)制备2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯：将2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)乙酸乙酯与碘甲烷在碱试剂和溶剂组成的体系中进行双甲基化反应，得到2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；(2)制备2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯：将2‑(4‑乙基‑3‑甲氧基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯在氢溴酸水溶液中进行水解反应，得到2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯；(3)制备5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯：将2‑(4‑乙基‑3‑羟基苯基)‑2‑甲基丙酸乙酯与三氟甲基磺酸酐在缚酸剂碱体系中进行三氟甲磺酸酯化反应，得到5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯；(4)制备2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯：将5‑[2‑(乙氧基羰基)丙‑2‑基]‑2‑乙基苯基三氟甲磺酸酯与4‑(4‑哌啶基)吗啉在缚酸剂碱和溶剂组成的体系中进行取代反应，得到2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯；(5)制备2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸：将2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸乙酯加入到由碱试剂、溶剂和水组成的体系中，进行水解反应，得到2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸；(6)制备4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯：将2‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑2‑甲基丙酸与丙二酸单叔丁酯在氯化镁、缚酸剂碱、缩合剂和溶剂组成的体系中进行缩合反应，得到4‑{4‑乙基‑3‑[4‑(吗啉‑4‑基)哌啶‑1‑基]苯基}‑4‑甲基‑3‑氧代戊酸叔丁酯。