[发明专利]双环肽E[c(RGDfK)]2及其制备方法

摘要

本发明公开了一种双环肽E[c(RGDfK)]2及其制备方法，该法为1)将树脂与Fmoc‑Asp‑oall浸于DCM中，加DIEA进行接触反应，进行洗涤；2)将DCM、甲醇和DIEA至体系中封头处理，加哌啶脱保护；3)将G、HoBt、TBTU加入反应体系中接触反应；4)将R、K、f依次加入反应体系中接触反应，接着加Pd(PPh3)4进行丙烯基去除反应，加哌啶脱保护；5)将DIEA、HoBt、HBTU加入体系中接触反应，加水合肼和DMF的混合溶液二次反应，洗涤脱除Dde；6)将Fmoc‑Glu‑OH、HoBt、DMF、TBTU滴加至反应体系中接触反应，洗涤；7)将哌啶加入反应体系中脱保护，通过DMF、DCM、甲醇洗涤，后处理以制得所述双环肽E[c(RGDfK)]2。该双环肽E[c(RGDfK)]2具有优异的稳定性。

主权项

一种双环肽E[c(RGDfK)]2的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：1)将树脂与Fmoc‑Asp‑oall(Fmoc‑L‑天冬氨酸alpha‑烯丙酯)浸泡于DCM(二氯甲烷)中，接着加入DIEA(N，N‑二异丙基乙胺)进行接触反应，然后进行洗涤；2)将DCM、甲醇和DIEA加入反应体系中进行封头处理，接着加入哌啶进行脱保护，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；3)将G(甘氨酸)、HoBt(1‑羟基苯并三氮唑)、TBTU(O‑苯并三氮唑‑N，N，N'，N'‑四甲基脲四氟硼酸酯)加入反应体系中进行接触反应，然后洗涤直至反应体系经过茚三酮检测为蓝色；4)将R(精氨酸)、K(赖氨酸)、f(苯丙氨酸)依次加入反应体系中进行接触反应，接着加入Pd(PPh3)4(四(三苯基磷)钯)进行丙烯基去除反应，然后加入哌啶进行脱保护、洗涤至洗脱废液无色或淡红色；5)将DIEA、HoBt、HBTU(苯并三氮唑‑N，N，N'，N'‑四甲基脲六氟磷酸酯)加入反应体系中进行接触反应，接着加入水合肼(N，N‑二甲基甲酰胺)和DMF的混合溶液进行二次反应，然后洗涤脱除Dde，直至茚三酮检测为蓝色；6)将Fmoc‑Glu‑OH(Fmoc‑L‑谷氨酸/芴甲氧羰基‑L‑谷氨酸)、HoBt、DMF、TBTU滴加至反应体系中进行接触反应，接着洗涤直至茚三酮检测为无色或者微弱的蓝色；7)将哌啶加入反应体系中进行脱保护，接着依次通过DMF、DCM、甲醇洗涤，然后干燥、加入切割液切割、沉降、纯化以制得所述双环肽E[c(RGDfK)]2；其中，所述树脂选自2‑cl树脂和Wang树脂中的至少一者。