[发明专利]环磷腺苷葡胺注射液药物组合物的质控方法

摘要

本发明涉及环磷腺苷葡胺注射液药物组合物及其质控方法和制法。具体的说，在一个实施方案中，本发明涉及的环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中包含：环磷腺苷、葡甲胺、和酸碱调节剂，本发明还涉及包括使用高效液相色谱法测定注射液中的环磷腺苷含量和/或有关物质量以对所述药物组合物进行质量控制的方法。本发明还涉及制备本发明药物组合物的方法。本发明的环磷腺苷葡胺注射液药物组合物具有如说明书所述的良好药学性质。

主权项

1.对环磷腺苷葡胺注射液药物组合物进行质量检测的方法，所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物中包含：环磷腺苷、葡甲胺、氯化钠和酸碱调节剂，该方法包括使用高效液相色谱法测定注射液中的环磷腺苷含量和有关物质量，包括如下操作：/n(1)照中国药典2015年版四部第59所第0512节所载的高效液相色谱法中的规范进行测定；/n(2)色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂的色谱柱，色谱柱的规格为250mm×4.6mm，5μm，以0.01磷酸溶液-乙腈以体积比95：5的混合液为流动相，并在该流动相中还添加0.3w/v%的甲酸，流速1ml/min，柱温30°C，检测波长为259nm；取系统适用性试验溶液测定，理论板数按环磷腺苷峰计应不低于5000，环磷腺苷与腺苷之间的分离度应大于2；在该色谱条件下，所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物供试品的色谱图中存在相对于环磷腺苷的相对保留时间RRT=1.17的杂质；/n(3)溶液制备：/n取环磷腺苷葡胺注射液药物组合物适量，加流动相稀释，制成每1ml溶液中含有环磷腺苷1mg的溶液，过滤，作为有关物质检查用供试品溶液；/n精密量取有关物质检查用供试品溶液1ml置于100ml量瓶中，用流动相稀释刻度，摇匀，制成含环磷腺苷浓度为10μg/ml的溶液，作为有关物质检查用对照溶液；/n精密量取有关物质检查用供试品溶液1ml置于20ml量瓶中，用流动相稀释刻度，摇匀，制成含环磷腺苷浓度为50μg/ml的溶液，作为含量测定用供试品溶液；/n精密称取环磷腺苷对照品适量，用流动相溶解并制成浓度为50μg/ml的溶液，作为环磷腺苷含量测定用对照品溶液；/n精密称取环磷腺苷对照品、腺苷对照品各适量，加流动相溶解并稀释，制成每1ml溶液中含有环磷腺苷1000μg、腺苷10μg的混合溶液，作为系统适用性试验溶液；/n(4)测定：/n精密量取系统适用性试验溶液20μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算理论板数和环磷腺苷与腺苷之间的分离度峰之间的分离度，并确定环磷腺苷与腺苷二者的保留时间；/n分别精密量取有关物质检查用供试品溶液和有关物质检查用对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至环磷腺苷保留时间的3倍，读取供试品溶液色谱图中主成峰峰面积和各杂质的峰面积，当检测到存在杂质时，以有关物质检查用对照溶液色谱图中主成份峰面积为1.0%，计算供试品溶液色谱图中各杂质相对于环磷腺苷的百分含量，即得到供试品中的单一杂质的含量；并根据此方法计算RRT=1.17的杂质的含量；/n分别精密量取含量测定用供试品溶液和含量测定用对照品溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至环磷腺苷保留时间的2倍，得到两个色谱图，分别读取两色谱图中主成峰峰面积，按外标法以峰面积计算供试品中环磷腺苷的含量；/n所述环磷腺苷葡胺注射液药物组合物每1ml中环磷腺苷的量为8~12mg、氯化钠的量为2~4mg、环磷腺苷与葡甲胺的摩尔比为1：1，该组合物是照包括如下步骤的方法制备得到的：/n(1)使环磷腺苷和氯化钠加至配制量60%的室温注射用水中，搅拌溶解，用酸碱调节剂调节药液pH值至3.5~4.0，按药液体积0.05~0.15w/v%加入针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，备用；/n(2)使葡甲胺加至配制量20%的室温注射用水中，搅拌溶解，按药液体积0.05~0.15w/v%加入针用活性炭，搅拌吸附20分钟，过滤脱炭，备用；/n(3)使步骤(1)和步骤(2)所得药液混合，用酸碱调节剂调节药液pH值至6.4~6.7，用孔径为1um的钛棒过滤器过滤后，补加室温注射用水至配制量，测定溶液的pH值并用酸碱调节剂调节药液pH值至6.4~6.7；/n(4)用孔径为0.22um微孔滤膜滤芯对溶液循环除菌过滤至滤液经可见异物检查合格后，再将药液无菌分装到玻璃瓶中，密封，即得。/n