[发明专利]一种P1，P4-二（尿苷-5’-四磷酸）钠盐的工业化制备方法

摘要

本发明提供一种P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)钠盐的工业化制备方法：UTP的三丁胺盐使用碳二酰亚胺类缩合剂得到环状三磷酸，再和UMP的三丁胺盐合成P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)，反应液不经过浓缩直接采用有机酸的盐成盐析晶，游离后经过阴离子交换树脂梯度洗脱后不需浓缩水，采用膜过滤脱盐脱水后，成盐得到高纯度P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)钠盐。本发明的方法可以大批量的制备符合药用要求的P1，P4‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)钠盐。 1

主权项

1.一种P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于将UTP和三丁胺反应得到UTP的三丁胺盐，在极性非质子性溶剂中，经过碳二酰亚胺类缩合剂形成环状三磷酸，再和UMP与三丁胺反应制备的UMP的三丁胺盐在金属盐存在下反应得到P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)粗品，反应液采用有机酸的盐成盐，并用醇溶剂析晶，游离后再经过阴离子交换树脂上样后用盐的水溶液梯度洗脱，洗脱液采用膜过滤脱盐脱水，成钠盐后得到P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)钠盐的精品，经过醇水混合溶剂精制后得到符合药用要求的P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)的盐。

2.根据权利要求1所述的P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于其中P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)的盐为下述式I表示的化合物。

3.根据权利要求1所述的P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A)UMP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)离子交换后和三丁胺室温反应得到UMP‑2Bu₃NH，减压浓缩，用亲水性有机溶剂共沸带水，加入极性非质子溶剂保存；

B)UTP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)交换后和三丁胺室温反应得到UTP‑3Bu₃NH，减压浓缩，用亲水性有机溶剂共沸带水，加入极性非质子溶剂保存；

C)UTP‑3Bu₃NH的溶液加入碳二酰亚胺类缩合剂温和的温度下反应0.1～5h得到UTP‑环状三磷酸二三丁胺盐，加入过量的UMP‑2Bu₃NH的亲水性有机溶剂溶液和金属盐，在温和的温度下反应1～5h，得到难除杂质很小的式I的反应液；

D)反应液加水淬灭后，一定温度下加入有机酸的盐成盐，加入醇的溶剂搅拌析晶，过滤干燥得到式I盐的粗品，粗品加水溶解后经过阳离子树脂(氢型)离子交换后得到式I游离基水溶液，加入三乙胺调节PH为中性备用；

E)式I的三乙胺盐经过阴离子交换树脂(氯型)上样，盐的水溶液梯度洗脱(浓度0～0.35mol/L)，收集UP5U和UP6U单杂小于0.1％的洗脱液；

F)洗脱液经过纳膜过滤脱盐脱水得到浓缩液；

G)浓缩物水溶液通过阳离子交换树脂(钠型)离子交换，浓缩干得到式I钠盐精品，采用醇和水的混合溶剂精制得到高纯度式I钠盐。

4.根据权利要求1所述的金属盐选自镁、锰、铁、锶、钡、锌、镧、铑、铈、铝的盐的一种或多种，优选镁盐、锶盐、锌盐其用量为UTP物质的量的0.1～5当量，优选2当量。

5.根据权利要求1‑3之一所述的P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述极性非质子性溶剂为N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜的一种或多种。

6.根据权利要求1‑3之一所述的P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述的有机酸的盐选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸的钠盐或钾盐的一种，优选甲酸钠、乙酸钠。

7.根据权利要求1‑3之一所述的P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述的醇溶剂，选自甲醇、乙醇、异丙醇的一种或混合溶剂。

8.根据权利要求1‑3之一所述的P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于所述的盐的洗脱水溶液采用膜过滤的方式脱盐脱水，优选纳滤膜。

9.一种P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A)UMP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)离子交换后和三丁胺室温反应得到式UMP‑2Bu₃NH，减压浓缩，用二氧六环共沸带水，加入极性非质子溶剂保存，所述的极性非质子溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜的一种或几种混合溶剂；

B)UTP在水中溶解，通过阳离子交换树脂(氢型)交换后和三丁胺室温反应得到式UTP‑3Bu₃NH，减压浓缩，用二氧六环共沸带水，加入极性非质子溶剂保存，所述的极性非质子溶剂选自N,N‑二甲基甲酰胺、N,N‑二甲基乙酰胺、二甲亚砜的一种或几种混合溶剂；

C)UTP‑3Bu₃NH的溶液加入碳二酰亚胺类缩合剂在15℃～25℃温度下反应0.1～5h得到UTP‑环状三磷酸二三丁胺盐，加入过量的UMP‑2Bu₃NH的亲水性有机溶剂溶液和金属盐，在15℃～25℃温度下反应1～5h，得到难除杂质很小的式I的反应液，所述有机酸的盐选自甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、辛酸、乙二酸、丙二酸、丁二酸、己二酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、苯乙酸的钠盐或钾盐的一种，优选甲酸钠、乙酸钠；

D)反应液加水淬灭后，40℃～80℃加入有机酸的盐成盐，加入醇的溶剂搅拌析晶，过滤干燥得到式I盐的粗品，粗品加水溶解后经过阳离子树脂(氢型)离子交换后得到式I游离基水溶液，加入三乙胺调节PH为中性备用；

E)式I的三乙胺盐经过阴离子交换树脂(氯型)上样，盐的水溶液梯度洗脱(浓度0～0.35mol/L)，收集UP5U和UP6U单杂小于0.1％的洗脱液，所述盐选自氯化钠，碳酸氢铵的一种；

F)洗脱液经过纳膜过滤脱盐脱水得到浓缩液；

G)浓缩物水溶液通过阳离子交换树脂(钠型)离子交换，浓缩干得到式I钠盐精品，采用醇和水的混合溶剂精制得到高纯度式I钠盐，所述醇选自甲醇、乙醇的一种或混合溶剂。

10.一种P¹，P⁴‑二(尿苷‑5’‑四磷酸)盐的工业化制备方法，其特征在于包括如下步骤：

A)UMP的二钠盐3875g加入水25L搅拌溶解，水溶液加到阳离子交换树脂(氢型)中，浸泡2h，用水淋洗至无UMP流出，合并流出液，加入三丁胺3997g，室温搅拌1h，60℃减压浓缩干，用二氧六环5L共沸带水浓缩干，用N,N二甲基甲酰胺50L溶解备用；

B)UTP的三钠盐2894g加入水12.5L搅拌溶解，水溶液加到阳离子交换树脂(氢型)中，用水淋洗至无UTP流出，合并流出液，加入三丁胺3948g，室温搅拌2h，55℃减压浓缩干，用二氧六环5L共沸带水浓缩干，用N,N二甲基甲酰胺25L溶解备用；

C)UTP‑3Bu₃NH的N,N二甲基甲酰