[发明专利]一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法

摘要

本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种盐酸依匹斯汀杂质的制备方法。本发明首先以6‑(邻苯二甲酰亚胺基甲基)‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并‑[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基，再与溴化氰关环得到3‑氨基‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂(依匹斯汀)，最后与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质B。本发明盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，工艺路线简单，操作方便，选择性好，收率高；合成的盐酸依匹斯汀杂质B可作为盐酸依匹斯汀的有关物质检测用对照品，用于盐酸依匹斯汀及其相关制剂的质量控制的应用，控制盐酸依匹斯汀原料药或者其制剂的纯度。

主权项

1.一种盐酸依匹斯汀杂质B的合成方法，其特征在于：包括如下具体步骤：第一步：6‑氨甲基‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并[b,e]氮杂的制备以6‑(邻苯二甲酰亚胺基甲基)‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并‑[b,e]氮杂为起始原料，用水合肼脱去保护基；6‑(邻苯二甲酰亚胺基甲基)‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并‑[b,e]氮杂和水合肼的质量比为2:1～8:1，升温至回流反应3‑5小时，反应体系溶剂为甲醇；反应结束后，反应体系冷却至5‑10℃，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，滤液旋干，加入5％氢氧化钠溶液和二氯甲烷，萃取分液，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，有机相用水洗，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后滤液直接用于下一步反应；第二步：3‑氨基‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂的制备第一步产物与溴化氰关环得到3‑氨基‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂；溴化氰与第一步原料6‑(邻苯二甲酰亚胺基甲基)‑6,11‑二氢‑5H‑二苯并‑[b,e]氮杂的质量比为1:2～1:4，将溴化氰缓慢滴入第一步产物中，反应体系溶剂为二氯甲烷；滴加完毕后，体系在15‑25℃下反应3～5小时；反应结束后过滤，滤饼抽干后鼓风干燥得到淡黄色干燥粗品，将该粗品溶于水中，用20％氢氧化钠水溶液调pH值为11‑13，析出大量白色固体，继续搅拌2‑4小时后过滤，滤饼用纯化水洗至滤液pH为6.5‑7.5，鼓风干燥后得到3‑氨基‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂固体；第三步：3‑氨基‑7‑溴‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂的制备第二步产物与溴单质反应制得盐酸依匹斯汀杂质B；3‑氨基‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂与液溴的质量比为1:0.8～1:2，将液溴滴加到3‑氨基‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂中，反应体系溶剂为CHCl₃，室温搅拌8‑12h；搅拌结束后，加入10％硫代硫酸钠水溶液淬灭反应，用10％氢氧化钠水溶液调节pH至10‑11；分液，水相再用CHCl3萃取，合并有机相，有机相用纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩得3‑氨基‑7‑溴‑9,13‑二氢‑1H‑二苯并[c,f]‑咪唑并[1,5‑a]氮杂固体，即盐酸依匹斯汀杂质B。