[发明专利]三氮唑类化合物及其合成方法和应用

摘要

本发明公开了一类式(I)和(II)所示的三氮唑类化合物，以及其可药用衍生物、水合物、含有所述三氮唑类化合物的组合物，及其制备方法。本发明还公开了所述三氮唑类化合物作为前列腺素EP4受体拮抗剂用于预防和治疗前列腺素PGE2介导的疾病，包括恶性肿瘤、自身免疫性疾病、炎症、疼痛或骨关节炎。

主权项

1.三氮唑类化合物或其水合物或药学上可接受的盐，其特征在于，其结构如式(I)所示：其中：n＝0‑6个CH2；X＝0或者选自下列基团中的一个：CH₂；O；S；SO；SO₂；NR⁹，其中R⁹选自氢，C_1‑6烷基，C_3‑6环烷基，苯基，苄基，五元或六元杂环芳香基，其中R¹⁰选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基，其中，R¹¹选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基；选自下列基团中的任意一个，包括苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、C_3‑6脂肪环烷基；Y＝0或者任意选自下列基团中的一个或多个：甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、卤素、硝基、‑CN、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；选自下列基团中的任意一个，包括C_3‑6环烷基、苯基、含一个或多个O、N、S原子的五元或六元杂环芳香基、取代的苯基及五元及取代的五元或六元杂环芳香基；R1选自下列基团中的任意一个：氢；卤素；C1‑6烷基；C3‑6环烷基，其中环烷基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；二氟甲基；三氟甲基；苯基；杂环芳香基，其中，芳香基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、‑CN；取代的苯基及取代的杂环芳香基，其中，所述苯基及杂环芳香基上有一个或多个取代基，包括F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、‑CN；C5‑6环烯基，其中环烯基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2；‑CH＝CR12R13，其中R12和R13分别选自H、C1‑6烷基、C3‑6环烷基、三氟甲基，或R12和R13连接起来形成3至6元碳环，其中环烷基上包含杂原子O、N、S、SO、SO2或是一个或多个卤素取代；‑C≡C‑Z‑R14，其中Z选自0、C1‑6烷基、C3‑6环烷基；R14选自H、F、Cl、Br、I、羟基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基；R²和R³为分别选自：氢、C_1‑6烷基、C_3‑6环烷基；或R²、R³连接起来构成3至6元碳环，这些碳环包含一个杂原子，各选自O、S或NR¹⁵，其中R¹⁵选自氢，C_1‑6烷基，C_3‑6环烷基，C_3‑6氟代环烷基，C_1‑6氟代烷基，芳香基，杂环芳香基，其中，R¹⁶选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基，其中，R¹⁷选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基及其异构体、苯基、苄基、萘基；R⁴选自下列基团中的任意一个：‑COOH；羧酸酯；四氮唑基；磷酸基；磺酸基；其中R¹⁸为C_1‑6烷基，C_3‑6环烷基，苯基，取代的苯基，其中苯基上有一个或多个取代基F、Cl、Br、I、羟基、甲基、乙基、异丙基、甲氧基、三氟甲基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、硝基、‑CN。