[发明专利]一种恩替卡韦的制备方法

摘要

本发明涉及恩替卡韦的制备方法，该方法是以丁二醛为原料，在催化量的（R）‑脯氨酸和二苄胺三氟乙酸盐存在下先合成得光学纯的双环烯醛，然后用甲基保护羟基，再使用三（三苯基膦）氯化铑作为催化剂脱羰得到(3aS,6aR)‑2‑甲氧基‑3,3a,6,6a‑四氢‑2H‑环戊并[b]呋喃。硫酸存在下进行Prins反应得到Corey内酯的还原产物，然后将所有羟基用TBS脱保护，选择性脱掉2位的保护基团，在醋酸铅存在下进行脱羧反应得到甲烯基化合物。最后利用常规方法引入鸟嘌呤并脱保护得到恩替卡韦。本发明提供的方法以丁二醛为起始原料，步骤少于十步，反应条件温和，原料及试剂价廉易得，操作简单，收率适中，适宜工业化生产。

主权项

1.一种恩替卡韦的制备方法，其特征在于，所述恩替卡韦化学结构式为：所述恩替卡韦合成路径如下：包括以下步骤：1)采用(R)‑脯氨酸为催化剂，并在二苄胺三氟乙酸盐存在下，丁二醛发生羟醛缩合和脱水闭环得到化合物2；2)化合物2甲氧基保护得化合物3；3)化合物3脱羰基得化合物4；4)化合物4在硫酸存在下与多聚甲醛反应得到化合物5；5)化合物5与叔丁基二甲基氯硅反应，然后用稀释的盐酸后处理得化合物6；6)化合物6加入醋酸铅和醋酸铜，发生脱羧反应后，用碳酸钾处理得到化合物7；7)化合物7引入鸟嘌呤并去保护基团得到恩替卡韦；完成恩替卡韦的合成；所述步骤1)具体方法为：丁二醛在四氢呋喃中搅拌均匀，一次性加入(R)‑脯氨酸，搅拌36～48h，然后加入二苄胺三氟醋酸盐，继续在搅拌18～24h；反应液浓缩后加入甲基特丁基醚，过滤，滤液浓缩后得化合物2。