[发明专利]一种含肼基的磁靶向药物载体的制备方法

摘要

本发明涉及一种含肼基的磁靶向药物载体的制备方法，针对磁性有序介孔碳纳米球载药量低、控释性能差的缺点，以磁性有序介孔碳纳米球为原料，以对肼基苯甲酸为含肼基化合物，以1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺和N‑羟基琥珀酰亚胺为缩合剂，经氨基化、肼基化处理，制得含肼基的磁靶向药物载体，含肼基的磁靶向药物载体颗粒直径≤100nm，产物纯度99.8％，有明显的磁响应性，可以达到靶向输送药物的目的，最大载药量为529.18mg/g，颗粒对盐酸阿霉素具有明显的pH值控释性能，释药率随着pH值变化而变化，此制备方法工艺先进，数据精确翔实，是先进的含肼基的磁靶向药物载体的制备方法。

主权项

一种含肼基的磁靶向药物载体的制备方法，其特征在于：使用的化学物质材料为：磁性有序介孔碳纳米球、N‑(β‑氨乙基)‑γ‑氨丙基三甲氧基硅烷、对肼基苯甲酸、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺、N‑羟基琥珀酰亚胺、冰乙酸、盐酸阿霉素、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、氯化钠、无水乙醇、去离子水、氮气，其组合准备用量如下：以克、毫升、厘米3为计量单位制备方法如下：(1)制备氨基化修饰的磁性有序介孔碳纳米球①将磁性有序介孔碳纳米球0.3g±0.0001g、N‑(β‑氨乙基)‑γ‑氨丙基三甲氧基硅烷2mL±0.0001mL、无水乙醇40mL±0.0001mL、去离子水20mL±0.0001mL、冰乙酸2mL±0.0001mL加入三口烧瓶中；②将三口烧瓶置于超声分散仪中进行超声分散，超声波频率60KHz，超声分散时间10min；③分散均匀后，将三口烧瓶置于电热搅拌器上，加热温度65℃±1℃、氮气保护下反应4h，氮气输入速度为30cm3/min，反应式如下：式中：Fe3O4‑C‑C7H19N2O3Si：氨基化修饰的磁性有序介孔碳纳米球CH3OH：甲醇④反应结束后，停止加热，反应液随三口烧瓶冷却至25℃；⑤磁铁分离，利用磁力线强度为0.24T的磁铁对反应液进行磁性分离，弃去废液，收集磁性物质；⑥用无水乙醇30mL和去离子水30mL的混合溶液对收集的磁性物质进行洗涤，以除去未反应的N‑(β‑氨乙基)‑γ‑氨丙基三甲氧基硅烷；⑦真空干燥，将磁性物质置于真空干燥箱中，干燥温度60℃，干燥时间12h，真空度2Pa，干燥后得：氨基化修饰的磁性有序介孔碳纳米球；(2)氨基化修饰的磁性有序介孔碳纳米球的表面接枝①配制磷酸盐缓冲溶液，称取磷酸二氢钠0.2g±0.0001g、磷酸氢二钠2.2g±0.0001g、氯化钠8.5g±0.0001g，量取去离子水1000mL±0.0001mL，加入烧杯中，搅拌30min，成0.01mol/L的磷酸盐缓冲溶液，pH值为7.4；②称取对肼基苯甲酸0.023g±0.0001g、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺0.029g±0.0001g、N‑羟基琥珀酰亚胺0.026g±0.0001g溶于磷酸盐缓冲溶液10mL±0.0001mL中，配制成混合溶液，将混合溶液置于密闭瓶中，将密闭瓶置于恒温摇床中，在25℃、180rpm下搅动60min；③反应后，将氨基化修饰的磁性有序介孔碳纳米球0.01g±0.0001g加入混合溶液中，继续避光搅拌12h；④抽滤、洗涤，将混合液置于抽滤瓶的布什漏斗中，用三层中速定性滤纸进行抽滤，留存滤饼，弃去废液，然后用去离子水进行洗涤，以除去未参与反应的对肼基苯甲酸、1‑(3‑二甲氨基丙基)‑3‑乙基碳二亚胺和N‑羟基琥珀酰亚胺，抽滤、洗涤重复进行3次；⑤真空干燥，将滤饼置于石英容器中，然后置于真空干燥箱中干燥，干燥温度60℃，干燥时间12h，真空度2Pa，得含肼基的磁靶向药物载体；(3)研磨、过筛将含肼基的磁靶向药物载体用玛瑙研钵、研棒进行研磨，然后用600目筛网过筛；研磨、过筛反复进行；得：含肼基的磁靶向药物载体；(4)检测、分析、表征对制备的含肼基的磁靶向药物载体的形貌、结构、成分、化学物理性能、载药释药性能进行检测、分析、表征；用扫描电子显微镜进行微观形貌分析；用X射线衍射仪进行晶相分析；用红外光谱仪进行表面官能团分析；用紫外‑可见分光光度计进行药物的上载和释放性能分析；结论：含肼基的磁靶向药物载体为黑色粉体颗粒，颗粒直径≤100nm，产物纯度99.8％，有明显的磁响应性，可以达到靶向输送药物的目的，最大载药量为529.18mg/g，颗粒对盐酸阿霉素具有明显的pH控释性能，释药率随着pH值变化而变化；(5)产物储存将制备的含肼基的磁靶向药物载体储存于棕色透明的玻璃容器中，密闭避光保存，置于干燥、洁净环境，要防水、防晒、防酸碱盐腐蚀，存储温度20℃，相对湿度10％。