[发明专利]制备甲基泼尼松龙的方法

摘要

本发明公开了一种制备甲基泼尼松龙的方法，以氢化可的松为原料，经过缩酮反应保护羟基，再经亚甲基化反应和催化氢化反应引入6位甲基，水解去保护得到6α‑甲基氢化可的松，生物脱氢得到甲基泼尼松龙，反应式如下本发明以氢化可的松作为起始原料，通过5步反应，以60%以上的重量总收率得到甲基泼尼松龙，反应简单，选择性好，适合工业化生产。

主权项

制备甲基泼尼松龙的方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）缩酮保护反应：将氢化可的松1溶解于二氯甲烷，搅拌下加入甲醛水溶液, 缓慢滴加浓盐酸,于一定温度下搅拌反应一定时间，TLC检测没有原料点，停止反应，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；有机相依次用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤、用饱和氯化钠水溶液洗涤、用无水硫酸镁干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，得到上保护产物2a和2b的混合物，反应式为（2）亚甲基化反应：在反应瓶中加入醋酸钠、二氯甲烷和甲缩醛，搅拌下缓慢滴加POCl3，氮气保护下加热至一定温度，在此温度下反应1小时；上保护产物2a和2b混合物溶于二氯甲烷，将此上保护产物的二氯甲烷溶液缓慢滴加至反应液，再缓慢滴加POCl3，反应一定时间，TLC检测没有原料点，降温至室温，加入氨水调pH值至碱性，分离有机相，水相用二氯甲烷萃取，合并有机相；有机相依次用水洗、用饱和氯化钠水溶液洗涤、用无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去有机溶剂，得到六位上亚甲基产物3a和3b的混合物，反应式为（3）氢化反应：将六位上亚甲基产物3 a和3b的混合物溶于乙醇和醋酸的混合液, 加入环己烯、钯碳，加热至回流，于一定温度反应一定时间，停止反应，趁热过滤回收钯碳，热乙醇洗涤不溶物，合并有机溶剂，减压除去大部分有机溶剂，加入氢氧化钠水溶液调pH值至中性，二氯甲烷萃取，减压除去有机溶剂，得氢化产物4，反应式为（4）水解反应：将氢化产物4加入乙醇，降温至0℃，加入浓盐酸在一定温度反应一定时间，TLC检测没有原料点，停止反应， 倒入冰水中水析，抽滤，50℃干燥，乙醇精制，烘干得到6α‑甲基氢化可的松产物5，反应式为（5）脱氢反应：用6α‑甲基氢化可的松产物5为底物进行氧化脱氢，生产甲基泼尼松龙，包括如下步骤：S51：种子培养：在带夹套的发酵罐中加入以6α‑甲基氢化可的松产物5为底物的发酵培养基，装料，灭菌，冷却到一定温度，接入一定量的简单节杆菌进行发酵；发酵分两个阶段：第一阶段为菌体生长阶段：接种，调节一定温度和空气流量，培养一定时间，菌浓OD620达到一定值时，进行投料；第二阶段为微生物转化阶段：投料，调节一定温度和空气流量，转化一定时间，发酵完成；S52：提取精制：对发酵液进行过滤得到发酵滤饼，对发酵滤饼采用丙酮‑水混合溶剂进行提取精制，对提取液进行减压浓缩，得到甲基泼尼松龙6，反应式为。